Terapia combinata di nivolumab e terapia con cellule T adottive in pazienti con melanoma metastatico (Nivo-TIL)

Criterio di inclusione:

• oltre 18 anni con un peso ≥ 40 kg
• I pazienti devono aver firmato il consenso informato
• Pazienti con melanoma metastatico in stadio IIIb, IIIc o IV (AJCC 6a edizione) con almeno due lesioni (recidiva dei linfonodi, o metastasi in transito, o metastasi cutanee non resecabili, o metastasi viscerali ad eccezione delle metastasi ossee e cerebrali), di cui una facilmente accessibile e nessuna più di 2 linee di trattamento del melanoma in fase metastatica.
• Possono essere inclusi pazienti con un melanoma che esprime una mutazione Braf V600
• Malattia misurabile/valutabile nei 28 giorni che precedono la prima somministrazione del trattamento
• Un test di gravidanza negativo per le donne in età fertile
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1, Karnofsky > 80%
• Risultati di laboratorio:

Emoglobina ≥ 10 g/dl o ≥ 6,25 mmol/l; Neutrofili ≥ 1500/μl; Leucociti ≥ 4000/μl; Linfociti ≥ 700/μl; piastrine ≥ 100.000/μl; Creatinina sierica ≤ 1,5 x valore normale superiore o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min (se si utilizza la formula di Cockcroft-Gault); Bilirubina sierica ≤ 2,0 mg/dl o ≤ 34,2 mol/l; Bilirubina totale ≤ 1,5 x valore normale superiore (ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert, che possono avere bilirubina totale < 3 mg/dL); Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2 x valore normale superiore; Lattato deidrogenasi (LDH) ≤ 1,5 x valore normale superiore

• Soggetti convenzionati con idonea assicurazione sanitaria
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono utilizzare uno o più metodi contraccettivi appropriati durante la sperimentazione clinica. Inoltre, WOCBP verrà istruito ad aderire alla contraccezione per un periodo di 5 mesi dopo l'ultima dose di Nivolumab.
• Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP saranno istruiti ad aderire alla contraccezione durante lo studio clinico e per un periodo di 7 mesi dopo l'ultima dose di Nivolumab.
• Le donne che non sono in età fertile (ossia, che sono in postmenopausa o sterilizzate chirurgicamente) così come gli uomini azoospermici non necessitano di contraccezione.

Criteri di non inclusione:

• Metastasi cerebrali o ossee
• Melanoma oculare
• Chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane prima del basale (6 settimane per nitroso-uree e mitomicina C)
• Controindicazione all'uso di agenti vasopressori
• Per le donne: la paziente è incinta o sta allattando o non usa contraccettivi
• Per gli uomini: il paziente è sessualmente attivo con WOCBP e non usa contraccettivi
• Anamnesi o manifestazioni attuali di grave cardiopatia progressiva (insufficienza cardiaca congestizia, malattia coronarica, ipertensione arteriosa incontrollata, gravi disturbi del ritmo o segni ECG di precedente infarto miocardico)
• I pazienti devono essere esclusi se hanno avuto un precedente trattamento con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o al checkpoint immunitario percorsi tranne nel contesto di adiuvante o neoadiuvante

• Storia di allergie e reazioni avverse al farmaco:

  • Ipersensibilità all'albumina umana, eccipiente TIL
  • Ipersensibilità a Nivolumab o ai relativi eccipienti
  • Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale
  • Ipersensibilità all'aldesleuchina o ad uno degli eccipienti di Proleukin
• Anamnesi di malattia autoimmune cronica (morbo di Addison, sclerosi multipla, morbo di Graves, artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, ecc…) eccetto pazienti con vitiligine attiva o anamnesi di vitiligine.
• Storia di uveite o retinopatia associata al melanoma
• Storia di malattia infiammatoria intestinale, malattia celiaca o altre condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea.
• Presenza di un secondo tumore attivo, ad eccezione di un tumore cervicale in situ o di un tumore cutaneo diverso dal melanoma trattato
• Disfunzione tiroidea non controllata
• Qualsiasi malattia grave, acuta o cronica id est infezione attiva che richieda la somministrazione di antibiotici, disturbi della coagulazione o qualsiasi stato che richieda un trattamento concomitante non autorizzato descritto in questo studio
• I pazienti devono essere esclusi se hanno una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (equivalenti di prednisone > 10 mg al giorno) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi surrenaliche sostitutive > 10 mg di equivalenti giornalieri di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva. I soggetti possono utilizzare corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori (con assorbimento sistemico minimo). Sono consentite dosi sostitutive fisiologiche di corticosteroidi sistemici, anche se > 10 mg/die equivalenti di prednisone. È consentito un breve ciclo di corticosteroidi per la profilassi (p. es., allergia ai mezzi di contrasto) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (p. es., reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da allergene da contatto).
• Adulti soggetti a un regime di protezione legale (tutela, amministrazione fiduciaria, "sauvegarde de Justice")

Criteri di esclusione:

* Sierologia virale positiva per HIV (virus dell'immunodeficienza umana) 1/2, p24 Ag, HTLV1, HTLV2, epatite B e C o sifilide