Thérapie combinée du nivolumab et de la thérapie cellulaire T adoptive chez les patients atteints de mélanome métastatique (Nivo-TIL)

Critère d'intégration:

• plus de 18 ans avec un poids ≥ 40 kg
• Les patients doivent avoir signé un consentement éclairé
• Patients atteints d'un mélanome métastatique de stade IIIb, IIIc ou IV (AJCC 6ème édition) avec au moins deux lésions (récidive ganglionnaire, ou métastase en transit, ou métastases cutanées non résécables, ou métastases viscérales sauf métastases osseuses et cérébrales) dont une facilement accessible et non plus de 2 lignes de traitement du mélanome au stade métastatique.
• Les patients avec un mélanome exprimant une mutation Braf V600 peuvent être inclus
• Maladie mesurable/évaluable dans les 28 jours qui précèdent la première administration du traitement
• Un test de grossesse négatif pour les femmes en âge de procréer
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1, Karnofsky> 80%
• Résultats de laboratoire :

Hémoglobine ≥ 10 g/dl ou ≥ 6,25 mmol/l ; Neutrophiles ≥ 1500/μl ; Leucocytes ≥ 4000/μl ; Lymphocytes ≥ 700/μl ; Plaquette sanguine ≥ 100.000/μl ; Créatinine sérique ≤ 1,5 x valeur normale supérieure ou clairance de la créatinine (CrCl) ≥ 40 mL/min (si vous utilisez la formule Cockcroft-Gault); Bilirubine sérique ≤ 2,0 mg/dl ou ≤ 34,2 mol/l ; Bilirubine totale ≤ 1,5 x valeur normale supérieure (sauf les sujets atteints du syndrome de Gilbert, qui peuvent avoir une bilirubine totale < 3 mg/dL) ; Aspartate aminotransférase (AST) et Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2 x valeur normale supérieure ; Lactate déshydrogénase (LDH) ≤ 1,5 x valeur normale supérieure

• Sujets affiliés à une assurance maladie appropriée
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent utiliser une ou plusieurs méthodes de contraception appropriées pendant l'essai clinique. De plus, WOCBP sera invité à adhérer à la contraception pendant une période de 5 mois après la dernière dose de Nivolumab.
• Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP seront invités à adhérer à la contraception pendant l'essai clinique et pendant une période de 7 mois après la dernière dose de Nivolumab.
• Les femmes qui ne sont pas en âge de procréer (c'est-à-dire qui sont ménopausées ou chirurgicalement stériles) ainsi que les hommes azoospermiques n'ont pas besoin de contraception.

Critères de non inclusion :

• Métastases cérébrales ou osseuses
• Mélanome oculaire
• Chimiothérapie ou radiothérapie dans les 4 semaines précédant l'inclusion (6 semaines pour les nitroso-urées et la mitomycine C)
• Contre-indication à l'utilisation d'agents vasopresseurs
• Pour les femmes : la patiente est enceinte ou allaite ou n'utilise pas de contraception
• Pour les hommes : le patient est sexuellement actif avec WOCBP et n'utilise pas de contraception
• Antécédents ou manifestations actuelles de maladie cardiaque progressive sévère (insuffisance cardiaque congestive, maladie coronarienne, hypertension artérielle non contrôlée, troubles du rythme graves ou signes ECG d'infarctus du myocarde antérieur)
• Les patients doivent être exclus s'ils ont déjà reçu un traitement avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA4, ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la costimulation des lymphocytes T ou le point de contrôle immunitaire. voies sauf dans le cadre de voies adjuvantes ou néoadjuvantes

• Antécédents d'allergies et d'effets indésirables au médicament :

  • Hypersensibilité à l'albumine humaine, excipient TIL
  • Hypersensibilité au Nivolumab ou à des excipients apparentés
  • Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à tout anticorps monoclonal
  • Hypersensibilité à l'aldesleukine ou à l'un des excipients de Proleukin
• Antécédents de maladie chronique auto-immune (maladie d'Addison, sclérose en plaques, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux disséminé, etc…) sauf patient avec vitiligo actif ou antécédent de vitiligo.
• Antécédents d'uvéite ou de rétinopathie associée au mélanome
• Antécédents de maladie intestinale inflammatoire, de maladie cœliaque ou d'autres affections gastro-intestinales chroniques associées à la diarrhée.
• Présence d'un deuxième cancer actif, à l'exception d'un cancer du col de l'utérus in situ ou d'un cancer de la peau différent du mélanome traité
• Dysfonctionnement thyroïdien non contrôlé
• Toute maladie grave, aiguë ou chronique id est une infection active nécessitant l'administration d'antibiotiques, des troubles de la coagulation, ou tout état nécessitant un traitement concomitant non autorisé décrit dans cette étude
• Les patients doivent être exclus s'ils ont une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active. Les sujets sont autorisés à utiliser des corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et inhalés (avec une absorption systémique minimale). Des doses de remplacement physiologiques de corticostéroïdes systémiques sont autorisées, même si > 10 mg/jour d'équivalent prednisone. Une brève cure de corticostéroïdes pour la prophylaxie (p. ex., allergie aux colorants de contraste) ou pour le traitement d'affections non auto-immunes (p. ex., réaction d'hypersensibilité de type retardé causée par un allergène de contact) est autorisée.
• Les majeurs sous régime de protection légale (tutelle, curatelle, "sauvegarde de justice")

Critère d'exclusion:

* Sérologie virale positive pour le VIH (virus de l'immunodéficience humaine) 1/2, Ag p24, HTLV1, HTLV2, hépatite B et C ou syphilis