Kombineret terapi af Nivolumab og adoptiv T-celleterapi hos patienter med metastatisk melanom (Nivo-TIL)

Inklusionskriterier:

• over 18 år med en vægt ≥ 40 kg
• Patienter skal have underskrevet informeret samtykke
• Patienter med stadium IIIb, IIIc eller IV metastatisk melanom (AJCC 6. udgave) med mindst to læsioner (lymfeknudetilbagefald eller transitmetastaser eller uoperable kutane metastaser eller viscerale metastaser undtagen knogle- og hjernemetastaser) inklusive en let tilgængelig og ingen mere end 2 behandlingslinjer for melanom på det metastatiske stadium.
• Patienter med et melanom, der udtrykker en Braf V600-mutation, kan inkluderes
• Målbar/vurderbar sygdom inden for 28 dage, der går forud for første administration af behandlingen
• En negativ graviditetstest for kvinder i den fødedygtige alder
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0-1, Karnofsky > 80 %
• Laboratorieresultater:

Hæmoglobin ≥ 10 g/dl eller ≥ 6,25 mmol/l; Neutrofiler ≥ 1500/μl; Leukocytter ≥ 4000/μl; Lymfocytter ≥ 700/μl; Blodplade ≥ 100.000/μl; Serumkreatinin ≤ 1,5 x højere normalværdi eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (hvis Cockcroft-Gault-formlen bruges); Serumbilirubin ≤ 2,0 mg/dl eller ≤ 34,2 mol/l; Total bilirubin ≤ 1,5 x højere normal værdi (undtagen forsøgspersoner med Gilbert syndrom, som kan have total bilirubin < 3 mg/dL); Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2 x højere normalværdi; Lactatdehydrogenase (LDH) ≤ 1,5 x højere normalværdi

• Emner tilknyttet en passende sygeforsikring
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal anvende passende præventionsmetode(r) under det kliniske forsøg. Endvidere vil WOCBP blive instrueret i at følge prævention i en periode på 5 måneder efter den sidste dosis af Nivolumab.
• Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, vil blive instrueret i at følge prævention under det kliniske forsøg og i en periode på 7 måneder efter den sidste dosis af Nivolumab.
• Kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder (dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile) samt azoospermiske mænd behøver ikke prævention.

Ikke-inkluderingskriterier:

• Hjerne- eller knoglemetastaser
• Okulært melanom
• Kemoterapi eller strålebehandling inden for 4 uger før baseline (6 uger for nitroso-urinstoffer og mitomycin C)
• Kontraindikation for brug af vasopressormidler
• For kvinder: patienten er gravid eller ammer eller bruger ikke prævention
• For mænd: patienten er seksuelt aktiv med WOCBP og bruger ikke prævention
• Anamnese eller aktuelle manifestationer af alvorlig progressiv hjertesygdom (kongestiv hjertesvigt, koronararteriesygdom, ukontrolleret arteriel hypertension, alvorlige rytmeforstyrrelser eller EKG-tegn på tidligere myokardieinfarkt)
• Patienter bør udelukkes, hvis de har haft tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA4 antistof eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der er specifikt målrettet mod T-cellecostimulering eller immunkontrolpunkt. veje undtagen i sammenhæng med adjuvans eller neoadjuvans

• Anamnese med allergier og bivirkninger:

  • Overfølsomhed over for humant albumin, TIL hjælpestof
  • Overfølsomhed over for Nivolumab eller relaterede hjælpestoffer
  • Anamnese med alvorlig overfølsomhedsreaktion over for ethvert monoklonalt antistof
  • Overfølsomhed over for aldesleukin eller et af Proleukin hjælpestofferne
• Anamnese med kronisk autoimmun sygdom (Addisons sygdom, multipel sklerose, Graves' sygdom, leddegigt, systemisk lupus erythematosus osv.) undtagen patient med aktiv vitiligo eller en historie med vitiligo.
• Anamnese med uveitis eller melanom-associeret retinopati
• Anamnese med inflammatorisk tarmsygdom, cøliaki eller andre kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré.
• Tilstedeværelse af en anden aktiv cancer, med undtagelse af en in situ livmoderhalskræft eller en hudkræft forskellig fra det behandlede melanom
• Ukontrolleret skjoldbruskkirteldysfunktion
• Enhver alvorlig, akut eller kronisk sygdom, der angiver aktiv infektion, der beder om administration af antibiotika, koagulationsforstyrrelser eller enhver stat, der beder om en uautoriseret samtidig behandling beskrevet i denne undersøgelse
• Patienter bør udelukkes, hvis de har en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før administration af forsøgslægemidlet. Inhalerede eller topiske steroider og binyresubstitutionsdoser > 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom. Forsøgspersoner har tilladelse til at bruge topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption). Fysiologiske erstatningsdoser af systemiske kortikosteroider er tilladt, selvom > 10 mg/dag prednisonækvivalenter. En kort kur med kortikosteroider til profylakse (f.eks. kontrastfarveallergi) eller til behandling af ikke-autoimmune tilstande (f.eks. forsinket overfølsomhedsreaktion forårsaget af kontaktallergen) er tilladt.
• Voksne under et retsbeskyttelsesregime (værgemål, formynderskab, "sauvegarde de justice")

Ekskluderingskriterier:

* Positiv viral serologi for HIV (humant immundefektvirus) 1/2, p24 Ag, HTLV1, HTLV2, B og C hepatitis eller syfilis