Комбинированная терапия ниволумабом и адоптивной Т-клеточной терапией у пациентов с метастатической меланомой (Nivo-TIL)

Критерии включения:

• старше 18 лет с весом ≥ 40 кг
• Пациенты должны подписать информированное согласие
• Пациенты с метастатической меланомой стадии IIIb, IIIc или IV (AJCC, 6-е издание) с не менее чем двумя поражениями (рецидив лимфатических узлов, транзитные метастазы, нерезектабельные кожные метастазы или висцеральные метастазы, за исключением метастазов в кости и головной мозг), включая одно легкодоступное и отсутствие более 2-х линий лечения меланомы на метастатической стадии.
• Могут быть включены пациенты с меланомой, экспрессирующей мутацию Braf V600.
• Поддающееся измерению/оценке заболевание в течение 28 дней, предшествующих первому назначению лечения
• Отрицательный тест на беременность для женщин с детородным потенциалом
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-1, Karnofsky> 80%
• Лабораторные результаты:

Гемоглобин ≥ 10 г/дл или ≥ 6,25 ммоль/л; Нейтрофилы ≥ 1500/мкл; Лейкоциты ≥ 4000/мкл; Лимфоциты ≥ 700/мкл; Тромбоциты ≥ 100 000/мкл; креатинин сыворотки ≤ 1,5 x выше нормы или клиренс креатинина (CrCl) ≥ 40 мл/мин (при использовании формулы Кокрофта-Голта); Билирубин сыворотки ≤ 2,0 мг/дл или ≤ 34,2 моль/л; Общий билирубин ≤ 1,5 x выше нормы (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть < 3 мг/дл); Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2 x выше нормы; Лактатдегидрогеназа (ЛДГ) ≤ 1,5 x выше нормы

• Субъекты, связанные с соответствующим медицинским страхованием
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны использовать соответствующие методы контрацепции во время клинических испытаний. Кроме того, WOCBP будет проинструктировано о соблюдении мер контрацепции в течение 5 месяцев после приема последней дозы ниволумаба.
• Мужчинам, ведущим половую жизнь с WOCBP, будет рекомендовано соблюдать меры контрацепции во время клинических испытаний и в течение 7 месяцев после приема последней дозы ниволумаба.
• Женщинам, не способным к деторождению (т. е. в постменопаузе или стерильным хирургическим путем), а также мужчинам с азооспермией контрацепция не требуется.

Критерии невключения:

• Метастазы в головной мозг или кости
• Глазная меланома
• Химиотерапия или лучевая терапия в течение 4 недель до исходного уровня (6 недель для нитрозомочевины и митомицина С)
• Противопоказания к применению сосудосуживающих средств
• Для женщин: пациентка беременна или кормит грудью или не использует противозачаточные средства.
• Для мужчин: пациент ведет активную половую жизнь с WOCBP и не использует контрацепцию.
• Наличие в анамнезе или текущих проявлений тяжелого прогрессирующего заболевания сердца (застойная сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, неконтролируемая артериальная гипертензия, серьезные нарушения ритма или ЭКГ-признаки перенесенного инфаркта миокарда)
• Пациенты должны быть исключены, если они ранее получали лечение анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CTLA4 антителом или любым другим антителом или препаратом, специально направленным на костимуляцию Т-клеток или иммунную контрольную точку. путей, кроме как в контексте адъювантной или неоадъювантной

• История аллергии и побочных реакций на лекарства:

  • Повышенная чувствительность к человеческому альбумину, вспомогательному веществу TIL.
  • Повышенная чувствительность к ниволумабу или родственным вспомогательным веществам.
  • Тяжелая реакция гиперчувствительности на любое моноклональное антитело в анамнезе.
  • Повышенная чувствительность к альдеслейкину или одному из вспомогательных веществ пролейкина.
• Хронические аутоиммунные заболевания в анамнезе (болезнь Аддисона, рассеянный склероз, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, системная красная волчанка и т. д.), за исключением пациентов с активным витилиго или витилиго в анамнезе.
• Увеит или меланома-ассоциированная ретинопатия в анамнезе
• История воспалительного заболевания кишечника, целиакии или других хронических желудочно-кишечных заболеваний, связанных с диареей.
• Наличие второго активного рака, за исключением рака шейки матки in situ или рака кожи, отличного от леченной меланомы.
• Неконтролируемая дисфункция щитовидной железы
• Любое серьезное, острое или хроническое заболевание, включая активную инфекцию, требующую назначения антибиотиков, нарушения свертывания крови или любое состояние, требующее несанкционированного сопутствующего лечения, описанного в этом исследовании.
• Пациенты должны быть исключены, если у них есть состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней до введения исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и дозы заместительной терапии надпочечников > 10 мг эквивалента преднизолона в день. Субъектам разрешается использовать местные, глазные, внутрисуставные, интраназальные и ингаляционные кортикостероиды (с минимальной системной абсорбцией). Разрешены физиологические заместительные дозы системных кортикостероидов, даже если эквиваленты преднизолона > 10 мг/день. Допускается краткий курс кортикостероидов для профилактики (например, аллергии на контрастное вещество) или для лечения неаутоиммунных состояний (например, реакции гиперчувствительности замедленного типа, вызванной контактным аллергеном).
• Взрослые, находящиеся под режимом правовой защиты (опека, попечительство, "охранитель правосудия")

Критерий исключения:

* Положительная вирусная серология на ВИЧ (вирус иммунодефицита человека) 1/2, p24 Ag, HTLV1, HTLV2, гепатит B и C или сифилис