Kombinierte Therapie von Nivolumab und adoptiver T-Zell-Therapie bei Patienten mit metastasierendem Melanom (Nivo-TIL)

Einschlusskriterien:

• über 18 Jahre mit einem Gewicht ≥ 40 kg
• Die Patienten müssen eine Einverständniserklärung unterschrieben haben
• Patienten mit metastasiertem Melanom im Stadium IIIb, IIIc oder IV (AJCC 6. Ausgabe) mit mindestens zwei Läsionen (Lymphknotenrezidiv oder Transitmetastasen oder inoperable Hautmetastasen oder viszerale Metastasen außer Knochen- und Hirnmetastasen), darunter eine leicht zugängliche und keine mehr als 2 Behandlungslinien des Melanoms im metastasierten Stadium.
• Patienten mit einem Melanom, das eine Braf-V600-Mutation exprimiert, können eingeschlossen werden
• Messbare/beurteilbare Krankheit in 28 Tagen, die der ersten Verabreichung der Behandlung vorausgehen
• Ein negativer Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1, Karnofsky > 80 %
• Laborergebnisse:

Hämoglobin ≥ 10 g/dl oder ≥ 6,25 mmol/l; Neutrophile ≥ 1500/μl; Leukozyten ≥ 4000/μl; Lymphozyten ≥ 700/μl; Blutplättchen ≥ 100.000/μl; Serumkreatinin ≤ 1,5 x überlegener Normalwert oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (bei Anwendung der Cockcroft-Gault-Formel); Serumbilirubin ≤ 2,0 mg/dl oder ≤ 34,2 mol/l; Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x oberer Normalwert (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3 mg/dL haben können); Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2 x überlegener Normalwert; Laktatdehydrogenase (LDH) ≤ 1,5 x überlegener Normalwert

• Probanden, die einer entsprechenden Krankenversicherung angeschlossen sind
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen während der klinischen Studie geeignete Verhütungsmethoden anwenden. Darüber hinaus wird WOCBP angewiesen, die Empfängnisverhütung für einen Zeitraum von 5 Monaten nach der letzten Nivolumab-Dosis einzuhalten.
• Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, werden angewiesen, sich während der klinischen Studie und für einen Zeitraum von 7 Monaten nach der letzten Dosis von Nivolumab an die Empfängnisverhütung zu halten.
• Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind (dh die postmenopausal oder chirurgisch steril sind) sowie azoospermische Männer benötigen keine Empfängnisverhütung.

Nichteinschlusskriterien:

• Gehirn- oder Knochenmetastasen
• Augenmelanom
• Chemotherapie oder Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe und Mitomycin C)
• Kontraindikation für die Verwendung von Vasopressoren
• Für Frauen: Die Patientin ist schwanger oder stillt oder wendet keine Verhütung an
• Für Männer: Der Patient ist mit WOCBP sexuell aktiv und verwendet keine Verhütungsmittel
• Geschichte oder aktuelle Manifestationen einer schweren fortschreitenden Herzerkrankung (kongestive Herzinsuffizienz, koronare Herzkrankheit, unkontrollierte arterielle Hypertonie, schwere Rhythmusstörungen oder EKG-Zeichen eines früheren Myokardinfarkts)
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie zuvor mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CTLA4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament behandelt wurden, das speziell auf die Kostimulation von T-Zellen oder einen Immun-Checkpoint abzielt Wege, außer im Kontext von adjuvant oder neoadjuvant

• Vorgeschichte von Allergien und Nebenwirkungen:

  • Überempfindlichkeit gegen Humanalbumin, TIL-Hilfsstoff
  • Überempfindlichkeit gegen Nivolumab oder verwandte Hilfsstoffe
  • Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper
  • Überempfindlichkeit gegen Aldesleukin oder einen der sonstigen Bestandteile von Proleukin
• Vorgeschichte einer chronischen Autoimmunerkrankung (Morbus Addison, Multiple Sklerose, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes usw.), außer bei Patienten mit aktiver Vitiligo oder Vitiligo in der Vorgeschichte.
• Vorgeschichte einer Uveitis oder Melanom-assoziierten Retinopathie
• Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen, Zöliakie oder anderen chronischen Magen-Darm-Erkrankungen im Zusammenhang mit Durchfall.
• Vorhandensein eines zweiten aktiven Krebses, mit Ausnahme eines In-situ-Zervixkrebses oder eines Hautkrebses, der sich vom behandelten Melanom unterscheidet
• Unkontrollierte Schilddrüsenfunktionsstörung
• Jede schwere, akute oder chronische Krankheit, d. h. eine aktive Infektion, die eine Antibiotika-Verabreichung erfordert, Gerinnungsstörungen oder jeder Zustand, der eine nicht genehmigte Begleitbehandlung erfordert, wie in dieser Studie beschrieben
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie eine Erkrankung haben, die innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt. Die Probanden dürfen topische, okulare, intraartikuläre, intranasale und inhalative Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Absorption) verwenden. Physiologische Ersatzdosen von systemischen Kortikosteroiden sind erlaubt, auch wenn > 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente. Eine kurze Behandlung mit Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen (z. B. Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ, verursacht durch Kontaktallergene) ist zulässig.
• Erwachsene unter einem Rechtsschutzregime (Vormundschaft, Treuhänderschaft, "sauvegarde de justice")

Ausschlusskriterien:

* Positive virale Serologie für HIV (Human Immunodeficiency Virus) 1/2, p24 Ag, HTLV1, HTLV2, B und C Hepatitis oder Syphilis