Kombinovaná terapie nivolumabem a adoptivní T buněčná terapie u pacientů s metastatickým melanomem (Nivo-TIL)

Kritéria pro zařazení:

• starší 18 let s hmotností ≥ 40 kg
• Pacienti musí mít podepsaný informovaný souhlas
• Pacienti s metastatickým melanomem stadia IIIb, IIIc nebo IV (AJCC 6. vydání) s alespoň dvěma lézemi (relabující lymfatické uzliny nebo tranzitní metastázy nebo neresekovatelné kožní metastázy nebo viscerální metastázy kromě kostních a mozkových metastáz), včetně jedné snadno dostupné a žádné více než 2 linie léčby melanomu v metastatickém stadiu.
• Mohou být zahrnuti pacienti s melanomem exprimujícím mutaci Braf V600
• Měřitelné/posouditelné onemocnění za 28 dní, které předcházejí prvnímu podání léčby
• Negativní těhotenský test pro ženy ve fertilním věku
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1, Karnofsky > 80 %
• Laboratorní výsledky:

Hemoglobin ≥ 10 g/dl nebo ≥ 6,25 mmol/l; Neutrofily ≥ 1500/μl; Leukocyty ≥ 4000/μl; Lymfocyty ≥ 700/μl; Krevní destičky ≥ 100 000/μl; Sérový kreatinin ≤ 1,5 x vyšší normální hodnota nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥ 40 ml/min (při použití Cockcroft-Gaultova vzorce); Sérový bilirubin ≤ 2,0 mg/dl nebo ≤ 34,2 mol/l; Celkový bilirubin ≤ 1,5 x vyšší normální hodnota (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3 mg/dl); Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2 x vyšší normální hodnota; Laktátdehydrogenáza (LDH) ≤ 1,5 x vyšší normální hodnota

• Subjekty přidružené k příslušnému zdravotnímu pojištění
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí během klinické studie používat vhodnou metodu(y) antikoncepce. Dále bude WOCBP instruována, aby dodržovala antikoncepci po dobu 5 měsíců po poslední dávce nivolumabu.
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, budou poučeni, aby během klinické studie a po dobu 7 měsíců po poslední dávce nivolumabu dodržovali antikoncepci.
• Ženy, které nejsou ve fertilním věku (tj. postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní), stejně jako azoospermičtí muži antikoncepci nepotřebují.

Kritéria nezařazení:

• Mozkové nebo kostní metastázy
• Oční melanom
• Chemoterapie nebo radioterapie během 4 týdnů před výchozí hodnotou (6 týdnů pro nitroso-močoviny a mitomycin C)
• Kontraindikace pro použití vazopresorických látek
• Pro ženy: pacientka je těhotná nebo kojí nebo nepoužívá antikoncepci
• Pro muže: pacient je sexuálně aktivní s WOCBP a nepoužívá antikoncepci
• Anamnéza nebo současné projevy závažného progresivního srdečního onemocnění (městnavé srdeční selhání, ischemická choroba srdeční, nekontrolovaná arteriální hypertenze, závažné poruchy rytmu nebo EKG známky předchozího infarktu myokardu)
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud byli předtím léčeni protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA4 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zaměřeným na kostimulaci T-buněk nebo imunitní kontrolní bod cesty s výjimkou v kontextu adjuvans nebo neoadjuvans

• Historie alergií a nežádoucích účinků léků:

  • Hypersenzitivita na lidský albumin, pomocnou látku TIL
  • Hypersenzitivita na nivolumab nebo příbuzné pomocné látky
  • Závažná hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku v anamnéze
  • Hypersenzitivita na aldesleukin nebo na některou z pomocných látek přípravku Proleukin
• Chronické autoimunitní onemocnění v anamnéze (Addisonova choroba, roztroušená skleróza, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes atd...) kromě pacienta s aktivním vitiligem nebo vitiligo v anamnéze.
• Anamnéza uveitidy nebo retinopatie související s melanomem
• Zánětlivé onemocnění střev, celiakie nebo jiné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem v anamnéze.
• Přítomnost druhého aktivního nádorového onemocnění, s výjimkou in situ rakoviny děložního čípku nebo rakoviny kůže odlišné od léčeného melanomu
• Nekontrolovaná dysfunkce štítné žlázy
• Jakákoli závažná, akutní nebo chronická onemocnění, mezi které patří aktivní infekce vyžadující podání antibiotik, poruchy koagulace nebo jakýkoli stav vyžadující nepovolenou souběžnou léčbu popsaný v této studii
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky během 14 dnů před podáním studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění. Subjektům je povoleno používat topické, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí). Fyziologické substituční dávky systémových kortikosteroidů jsou povoleny, i když > 10 mg/den ekvivalentů prednisonu. Krátkodobá léčba kortikosteroidy pro profylaxi (např. alergie na kontrastní barviva) nebo pro léčbu neautoimunitních stavů (např. opožděná hypersenzitivní reakce způsobená kontaktním alergenem) je povolena.
• Dospělí v režimu právní ochrany (opatrovnictví, poručnictví, „sauvegarde de justice“)

Kritéria vyloučení:

* Pozitivní virová sérologie na HIV (virus lidské imunodeficience) 1/2, p24 Ag, HTLV1, HTLV2, B a C hepatitidu nebo syfilis