Terapia combinada de nivolumab y terapia de células T adoptivas en pacientes con melanoma metastásico (Nivo-TIL)

Criterios de inclusión:

• mayores de 18 años con un peso ≥ 40 kg
• Los pacientes deben haber firmado el consentimiento informado.
• Pacientes con melanoma metastásico en estadio IIIb, IIIc o IV (AJCC 6.ª edición) con al menos dos lesiones (recidiva de los ganglios linfáticos, metástasis en tránsito, metástasis cutáneas irresecables o metástasis viscerales excepto metástasis óseas y cerebrales), incluida una de fácil acceso y sin más de 2 líneas de tratamiento de melanoma en estadio metastásico.
• Se pueden incluir pacientes con un melanoma que exprese una mutación Braf V600
• Enfermedad medible/evaluable en los 28 días anteriores a la primera administración del tratamiento
• Una prueba de embarazo negativa para mujeres en edad fértil
• Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1, Karnofsky > 80%
• Resultados de laboratorio:

Hemoglobina ≥ 10 g/dl o ≥ 6,25 mmol/l; Neutrófilos ≥ 1500/μl; Leucocitos ≥ 4000/μl; Linfocitos ≥ 700/μl; Plaquetas en sangre ≥ 100.000/μl; Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el valor normal superior o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 40 ml/min (si se utiliza la fórmula de Cockcroft-Gault); Bilirrubina sérica ≤ 2,0 mg/dl o ≤ 34,2 mol/l; Bilirrubina total ≤ 1,5 x valor normal superior (excepto sujetos con Síndrome de Gilbert, que pueden tener bilirrubina total < 3 mg/dL); aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2 veces superior al valor normal; Lactato deshidrogenasa (LDH) ≤ 1,5 x valor normal superior

• Sujetos afiliados a un seguro de salud adecuado
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben utilizar métodos anticonceptivos apropiados durante el ensayo clínico. Además, se le indicará a WOCBP que se adhiera a la anticoncepción durante un período de 5 meses después de la última dosis de Nivolumab.
• A los hombres sexualmente activos con WOCBP se les indicará que se adhieran a la anticoncepción durante el ensayo clínico y durante un período de 7 meses después de la última dosis de Nivolumab.
• Las mujeres que no están en edad fértil (es decir, que son posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente), así como los hombres azoospérmicos, no requieren anticoncepción.

Criterios de no inclusión:

• Metástasis cerebrales o óseas
• Melanoma ocular
• Quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores al inicio (6 semanas para nitroso-ureas y mitomicina C)
• Contraindicación para el uso de agentes vasopresores.
• Para mujeres: la paciente está embarazada o amamantando o no usa anticonceptivos
• Para hombres: el paciente es sexualmente activo con WOCBP y no usa anticonceptivos
• Antecedentes o manifestaciones actuales de enfermedad cardíaca progresiva grave (insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad arterial coronaria, hipertensión arterial no controlada, trastornos graves del ritmo o signos ECG de infarto de miocardio previo)
• Los pacientes deben ser excluidos si han recibido tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA4 o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de las células T o al punto de control inmunitario. vías excepto en el contexto de adyuvante o neoadyuvante

• Antecedentes de alergias y reacciones adversas a medicamentos:

  • Hipersensibilidad a la albúmina humana, excipiente TIL
  • Hipersensibilidad a Nivolumab o excipientes relacionados
  • Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal
  • Hipersensibilidad a la aldesleukina o a uno de los excipientes de Proleukin
• Antecedentes de enfermedad autoinmune crónica (enfermedad de Addison, esclerosis múltiple, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, etc…) excepto pacientes con vitíligo activo o antecedentes de vitíligo.
• Antecedentes de uveítis o retinopatía asociada a melanoma
• Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad celíaca u otras afecciones gastrointestinales crónicas asociadas con diarrea.
• Presencia de un segundo cáncer activo, a excepción de un cáncer de cuello uterino in situ o un cáncer de piel diferente del melanoma tratado
• Disfunción tiroidea no controlada
• Cualquier enfermedad grave, aguda o crónica, o infección activa que requiera la administración de antibióticos, trastornos de la coagulación o cualquier estado que requiera un tratamiento concomitante no autorizado descrito en este estudio.
• Los pacientes deben ser excluidos si tienen una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes de prednisona al día) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa. Los sujetos pueden usar corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalatorios (con absorción sistémica mínima). Se permiten dosis fisiológicas de reemplazo de corticosteroides sistémicos, incluso si son > 10 mg/día de equivalentes de prednisona. Se permite un curso breve de corticosteroides para la profilaxis (p. ej., alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (p. ej., reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto).
• Mayores de edad en régimen de protección legal (tutela, tutela, "sauvegarde de justice")

Criterio de exclusión:

* Serología viral positiva para VIH (virus de la inmunodeficiencia humana) 1/2, p24 Ag, HTLV1, HTLV2, hepatitis B y C o sífilis