Skojarzona terapia niwolumabem i adopcyjna terapia limfocytami T u pacjentów z przerzutowym czerniakiem (Nivo-TIL)

Kryteria przyjęcia:

• powyżej 18 roku życia o masie ciała ≥ 40 kg
• Pacjenci muszą mieć podpisaną świadomą zgodę
• Pacjenci z czerniakiem z przerzutami w stadium IIIb, IIIc lub IV (wydanie 6 AJCC) z co najmniej dwiema zmianami (nawrót węzłów chłonnych lub przerzuty tranzytowe lub nieoperacyjne przerzuty skórne lub przerzuty do narządów wewnętrznych z wyjątkiem przerzutów do kości i mózgu), w tym jedna łatwo dostępna i nie więcej niż 2 linie leczenia czerniaka w stadium przerzutowym.
• Można włączyć pacjentów z czerniakiem wykazującym ekspresję mutacji Braf V600
• Mierzalna/możliwa do oceny choroba w ciągu 28 dni poprzedzających pierwsze podanie leku
• Negatywny test ciążowy dla kobiet w wieku rozrodczym
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1, Karnofsky > 80%
• Wyniki laboratoryjne:

Hemoglobina ≥ 10 g/dl lub ≥ 6,25 mmol/l; Neutrofile ≥ 1500/μl; leukocyty ≥ 4000/μl; Limfocyty ≥ 700/μl; Płytki krwi ≥ 100 000/μl; kreatynina w surowicy ≤ 1,5 x wyższa wartość prawidłowa lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 40 ml/min (przy zastosowaniu wzoru Cockcrofta-Gaulta); Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 2,0 mg/dl lub ≤ 34,2 mol/l; Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x wyższa wartość prawidłowa (z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej może wynosić < 3 mg/dl); Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2 x wyższa wartość prawidłowa; Dehydrogenaza mleczanowa (LDH) ≤ 1,5 x wyższa wartość prawidłowa

• Podmioty objęte odpowiednim ubezpieczeniem zdrowotnym
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą stosować odpowiednie metody antykoncepcji podczas badania klinicznego. Ponadto WOCBP zostanie poinstruowany, aby stosować antykoncepcję przez okres 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki niwolumabu.
• Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP zostaną pouczeni o przestrzeganiu antykoncepcji podczas badania klinicznego i przez okres 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki niwolumabu.
• Kobiety, które nie są zdolne do zajścia w ciążę (tj. które są po menopauzie lub są sterylne chirurgicznie) oraz mężczyźni z azoospermią nie wymagają antykoncepcji.

Kryteria niewłączenia:

• Przerzuty do mózgu lub kości
• Czerniak oka
• Chemioterapia lub radioterapia w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badania (6 tygodni dla nitrozomocznika i mitomycyny C)
• Przeciwwskazania do stosowania środków wazopresyjnych
• Dla kobiet: pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią lub nie stosuje antykoncepcji
• Dla mężczyzn: pacjent jest aktywny seksualnie z WOCBP i nie stosuje antykoncepcji
• Historia lub obecne objawy ciężkiej postępującej choroby serca (zastoinowa niewydolność serca, choroba wieńcowa, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, poważne zaburzenia rytmu lub objawy EKG przebytego zawału mięśnia sercowego)
• Pacjentów należy wykluczyć, jeśli byli wcześniej leczeni przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CTLA4 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem swoiście ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub immunologiczny punkt kontrolny szlaki, z wyjątkiem kontekstu adiuwantu lub neoadiuwantu

• Historia alergii i działań niepożądanych:

  • Nadwrażliwość na albuminę ludzką, substancję pomocniczą TIL
  • Nadwrażliwość na niwolumab lub pokrewne substancje pomocnicze
  • Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne
  • Nadwrażliwość na aldesleukinę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą proleukiny
• Przewlekła choroba autoimmunologiczna w wywiadzie (choroba Addisona, stwardnienie rozsiane, choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy itp.) z wyjątkiem pacjentów z aktywnym bielactwem lub bielactwem w wywiadzie.
• Historia zapalenia błony naczyniowej oka lub retinopatii związanej z czerniakiem
• Historia choroby zapalnej jelit, celiakii lub innych przewlekłych chorób żołądkowo-jelitowych związanych z biegunką.
• Obecność drugiego czynnego raka, z wyjątkiem raka szyjki macicy in situ lub raka skóry innego niż leczony czerniak
• Niekontrolowana dysfunkcja tarczycy
• Każda poważna, ostra lub przewlekła choroba to czynna infekcja wymagająca podania antybiotyków, zaburzenia krzepnięcia lub każdy stan wymagający nieuprawnionego leczenia towarzyszącego opisanego w tym badaniu
• Pacjentów należy wykluczyć, jeśli mają stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i nadnercza w dawkach równoważnych >10 mg prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej. Osobnikom wolno stosować kortykosteroidy miejscowe, do oczu, dostawowo, donosowo i wziewnie (przy minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym). Fizjologiczne dawki zastępcze ogólnoustrojowych kortykosteroidów są dozwolone, nawet jeśli > 10 mg/dobę odpowiada prednizonowi. Dozwolona jest krótka seria kortykosteroidów w profilaktyce (np. alergia na środek kontrastowy) lub w leczeniu stanów nieautoimmunologicznych (np. reakcja nadwrażliwości typu późnego wywołana przez alergen kontaktowy).
• Osoby dorosłe objęte systemem ochrony prawnej (opieka, powiernictwo, „sauvegarde de Justice”)

Kryteria wyłączenia:

* Pozytywny wynik badań serologicznych w kierunku HIV (ludzkiego wirusa upośledzenia odporności) 1/2, p24 Ag, HTLV1, HTLV2, zapalenia wątroby typu B i C lub kiły