Estudo de rede PrecISE (intervenções de precisão para asma grave e/ou propensa a exacerbação)

Critério de inclusão:

1. Fornecimento de formulário de consentimento informado assinado e datado
2. Começou a vontade de cumprir todos os procedimentos do estudo e disponibilidade para a duração do estudo
3. Homem ou mulher, idade ≥ 12 anos
4. Nenhuma mudança nas medicações para asma nos últimos 2 meses e uso de corticosteroides inalatórios (CI) em média ou alta dose (definido pela Tabela 1A) + um controlador de asma/biológico adicional (definido nas Tabelas 1B e 1C). Os participantes inseridos na corrida com dose média de ICS serão trocados para alta dose de ICS. Eles devem atender a todos os critérios de entrada no momento da randomização, incluindo os critérios para asma não controlada conforme avaliado pelos sintomas durante as duas semanas anteriores à randomização.

5. Asma ruim ou descontrolada na linha de base, definida como atender a pelo menos um dos seguintes:

   1. VEF1
   2. Controle insuficiente dos sintomas - Questionário de controle da asma (ACQ-6) Pontuação ≥1,5

   3. ≥1 exacerbação definida como uma explosão documentada de corticosteroides sistêmicos (>3 dias para adultos e adolescentes ou >1 dia para adolescentes tratados com dexametasona) no ano anterior para aqueles que não receberam OCS crônico ou um aumento >50% da dose basal de corticosteroides para ≥3 dias naqueles recebendo OCS crônico.

      • Para pacientes em uso de agente biológico, pelo menos uma exacerbação da asma deve ter ocorrido pelo menos 2 meses após o início do agente biológico. A definição de documentação aceitável para exacerbações de asma pode ser encontrada na Seção 6.5.3.

6. Evidência de asma demonstrada por reversibilidade ao broncodilatador ou responsividade à metacolina durante o run-in ou por evidência histórica de qualquer um dos critérios se o teste foi realizado sob os mesmos padrões da Rede PrecISE em um centro de recrutamento PrecISE. Esses critérios são definidos como:

   1. Um aumento no VEF1 ≥12% (e 200 ml) após até 8 inalações de albuterol OU
   2. Metacolina positiva definida como PC20 ≤16 mg/ml ou PD20 ≤400 mcg/ml
7. Acordo para aderir às considerações de estilo de vida (consulte a Seção 5.4) durante toda a duração do estudo
8. Possuir um dispositivo compatível com o sistema eDiary usado para CompEx, ou seja, um dispositivo iOS 11+, como iPhone, iPad ou iPod, ou um smartphone ou tablet com Android 5.0+

Critério de exclusão:

1. Participação atual em um ensaio intervencionista (por exemplo, medicamentos, dietas, etc.)
2. Inscrição em um ensaio clínico em que o medicamento do estudo foi administrado nos últimos 60 dias ou em 5 meias-vidas (o que for maior)
3. Diagnóstico médico de outros distúrbios pulmonares crônicos associados a sintomas semelhantes aos da asma, incluindo, entre outros, fibrose cística (FC), doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), bronquite crônica, enfisema, escoliose grave ou deformidades da parede torácica que afetam a função pulmonar , ou distúrbios congênitos dos pulmões ou vias aéreas
4. Receber uma ou mais terapias imunomoduladoras para outras doenças além da asma
5. Recebendo metotrexato, micofenolato (CellCept®) ou azatioprina (Imuran®)
6. Recebendo imunoterapia com aeroalérgeno e não em pelo menos 3 meses de imunoterapia com alérgeno de manutenção
7. Submeteu-se a uma termoplastia brônquica nos últimos dois anos
8. Nascido antes de 35 semanas de gestação
9. Hipertensão não controlada, definida como pressão arterial sistólica >160 mm/Hg ou pressão arterial diastólica >100 mm/Hg
10. História de malignidade, exceto câncer de pele não melanoma, nos últimos cinco anos

11. História de tabagismo

    1. Se

       • Ainda pode ser matriculado se

    2. Se 30-39 anos: Fumou por ≥10 maços anos

       • Ainda pode ser matriculado se ≥30, fumado

    3. Se ≥40 anos: Fumou ≥15 maços anos

       • Ainda pode ser matriculado se ≥40 anos, fumante
    1. 1 charuto ou cachimbo por dia durante 1 ano
    2. Cachimbo de água ou shisha = 1 sessão por dia durante 1 ano
    3. Cigarros eletrônicos vaporizados = 0,5 mL de líquido eletrônico por dia durante 1 ano ou = 1 cartucho/tanque/cápsula por dia durante 1 ano
    4. 1 uso de maconha por dia durante 1 ano

12. Uso ativo de qualquer inalante > 1 vez por mês no último ano

    1. Tabagismo ativo de tabaco convencional, inalação de maconha ou outras drogas, ou vaping de cigarros eletrônicos ou vape pods > 1 vez por mês no último ano
    2. Qualquer forma de tabaco se qualifica, como: 1 cigarro, 1 sessão de narguilé ou narguilé, 1 charuto, 1 cachimbo, etc.
    3. Qualquer (e)-dispositivo eletrônico incluído: e-cigarro e-cig, mod, vape pen, dispositivo JUUL vaping, e-cigar, e-hookah, e-pipe, vape pods, etc.
    4. Qualquer forma de maconha inalada, incluindo fumar folhas de maconha ou inalar THC (tetrahidrocanabinol) via cigarro eletrônico ou dispositivo
13. Abuso de substâncias no último ano

14. Falta de vontade de praticar controle de natalidade medicamente aceitável ou abstinência completa durante o estudo, gravidez atual ou lactação. Controle de natalidade/abstinência clinicamente aceitável é definido como:

    1. Carreira, estilo de vida ou orientação sexual impedem relações sexuais com um parceiro masculino
    2. Para aqueles em um relacionamento monogâmico que impede a atividade sexual com outros parceiros, um dos parceiros sexuais foi esterilizado por vasectomia (em homens) ou histerectomia e/ou salpingo-ooforectomia bilateral (em mulheres)

    3. Uso de métodos anticoncepcionais altamente eficazes definidos como aqueles, isoladamente ou em combinação, que resultam em baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usados ​​de forma consistente e correta. A contracepção deve ser usada por pelo menos 1 mês antes da triagem, durante a participação no estudo e por mais 16 semanas após o final do tratamento de teste final.

       • Testes de gravidez serão dados a cada participante do sexo feminino antes da inscrição no estudo e em cada visita clínica
       • Cada participante do sexo masculino concordará em informar seu(s) parceiro(s) sexual(is) sobre o potencial de dano a um feto. Se uma parceira sexual engravidar enquanto estiver participando do estudo, ela notificará a equipe do estudo dentro de 24 horas após receber a confirmação médica. Sua parceira será aconselhada a notificar imediatamente seu médico
       • Qualquer gravidez (de uma participante ou parceira) será monitorada quanto a eventos adversos em relação ao resultado da gravidez até um mês após o nascimento.
15. Necessidade de corticosteroides sistêmicos diários acima de 10 mg de prednisona (ou equivalente) por dia nos últimos 2 meses
16. Infecção respiratória dentro de 1 mês após a triagem
17. Intubação por asma nos últimos 12 meses
18. Uso de varfarina, atual ou nos últimos 30 dias
19. Quaisquer achados anormais clinicamente significativos na história, exame físico, sinais vitais, eletrocardiograma, hematologia ou química clínica durante o período inicial, que na opinião do investigador local, podem colocar o participante em risco por causa de sua participação no estudo, ou pode influenciar os resultados do estudo, ou a capacidade do participante de completar toda a duração do estudo
20. Exclusões adicionais para intervenções específicas (e não para outras) estão listadas nos Apêndices I-VI, Seção 5.2

Critérios de Exclusão de Segurança:

Serão excluídos do estudo os participantes que atenderem aos seguintes critérios:

1. Hemoglobina
2. Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC)
3. Linfócitos
4. Contagem de plaquetas
5. Alanina Transaminase (ALT)/Aspartato Aminotransferase (AST) >2x limites superiores do normal (LSN)
6. Bilirrubina ≥2x LSN
7. Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR)
8. Vírus da Imunodeficiência Humana Positivo, Tipos 1 e 2 (HIV 1 e 2) Imunoensaio Ab/Ag seguido de um teste confirmatório positivo (Geenius™ HIV-1/HIV-2 imunoensaio de diferenciação de anticorpos)
9. Hepatite B Ag de superfície positiva (infecção ativa) ou anticorpo total de núcleo de hepatite B (marcador de infecção passada que pode reativar)
10. Teste de RNA de hepatite C positivo após anticorpo de hepatite C positivo
11. ECG com achados clínicos significativos

Um teste QuantiFERON-TB (tuberculose) Gold positivo requer triagem adicional. Um participante pode ser incluído no PrecISE se pelo menos um dos seguintes critérios for atendido:

1. Uma radiografia de tórax (RX) feita nos últimos seis meses do teste que não mostra evidência de TB ativa
2. Uma tomografia computadorizada do tórax feita nos últimos seis meses do teste que não mostra evidência de TB ativa
3. Documentação de tratamento adequado para TB latente Em casos de resultado indeterminado do teste QuantiFERON-TB, uma segunda amostra de sangue deve ser coletada. Uma radiografia de tórax não é necessária se o participante tiver um teste QuantiFERON-TB Gold negativo.

Condições comórbidas:

As comorbidades estão comumente presentes na asma grave. Questionários específicos serão usados ​​para identificar comorbidades comuns como segue:

1. Apneia do sono: STOP-BANG
2. GERD (GERD- Questionário)
3. VCD (Índice de disfunção das cordas vocais de Pittsburgh)
4. Rinite Sinusite Crônica (Questionário sinonasal-SNQ5)
5. Depressão-Ansiedade (Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão: HADS) Esses questionários são melhor usados ​​como ferramentas de triagem. Como tal, eles normalmente têm alta sensibilidade, mas especificidade relativamente baixa. Muitos de seus sintomas se sobrepõem aos sintomas relatados por participantes com asma que não sofrem dessas condições. Portanto, os participantes que atenderem aos limites estabelecidos para esses questionários precisarão ser avaliados pelo investigador para considerar a significância clínica do questionário positivo com base na história e nos testes físicos e disponíveis. O investigador precisará julgar a presença, gravidade e controle de uma condição específica e determinar se ela está suficientemente controlada para manter o participante no protocolo PrecISE. Se a(s) condição(ões) comórbida(s) não for(em) adequadamente controlada(s), o investigador pode encaminhar o participante para avaliação/tratamento adicional, antes da inscrição no PrecISE. Uma nova triagem é permitida (após pelo menos quatro semanas) para determinar se o participante é capaz de avançar no PrecISE assim que a(s) condição(ões) comórbida(s) estiver(em) sob controle adequado. Espera-se que alguns dos participantes também possam ter outras condições, como doenças cardiovasculares, diabetes e obesidade. Estes devem ser avaliados clinicamente como parte da história completa e exame físico feito na avaliação inicial. Suas inclusões devem ser baseadas no julgamento clínico do investigador, de acordo com os princípios da boa prática clínica.