Atezolizumabe em combinação com carboplatina mais pemetrexede em pacientes virgens de quimioterapia com metástase cerebral assintomática (ATEZO-BRAIN)

Critério de inclusão:

• Pacientes com 18 anos ou mais.
• Consentimento informado por escrito assinado.
• Status de desempenho ECOG (PS) de 0 a 1.
• Indivíduos com NSCLC não escamoso de estágio IV confirmado histológica ou citologicamente que não receberam nenhuma quimioterapia ou radioterapia cerebral anterior. Pacientes com mutação EGFR ou fusão ALK serão excluídos.
• Pacientes que receberam quimioterapia neoadjuvante, adjuvante ou quimiorradioterapia com intenção curativa para doença não metastática devem ter experimentado um intervalo sem tratamento de pelo menos 6 meses desde a última dose de quimioterapia e/ou radioterapia.
• Assintomáticos ou oligossintomáticos (considerados como portadores de alterações no exame neurológico, anotadas ou não na anamnese, que não impeçam o funcionamento adequado de acordo com o estado basal do paciente, ou que desapareçam com tratamento médico (corticosteroides, analgésicos, anticonvulsivantes) metástases cerebrais não tratadas.
• O tratamento com esteróides (dexametasona) é permitido e os pacientes que permaneceram oligossintomáticos ou assintomáticos por 2 semanas em uso de esteróides serão elegíveis quando estiverem recebendo ≤ 4 mg de dexametasona uma vez ao dia.
• Doença sistêmica mensurável por tomografia computadorizada (CT) por critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos versão (RECIST) 1.1 critérios E doença cerebral mensurável por ressonância magnética (MRI) por critérios RANO-BM.
• Disponibilidade de um bloco fixado em formol e embebido em parafina (os blocos de células serão aceitos se a biópsia do tumor não estiver disponível) contendo tecido tumoral ou 10 lâminas não coradas.
• Função hematopoiética, hepática e renal adequada:

CAN ≥ 1.500 células/μL o Contagem de linfócitos ≥ 500 células/μL o Contagem de plaquetas ≥ 100.000 células μL o Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (a transfusão é permitida) o INR ou aPTT ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN); pacientes recebendo anticoagulação terapêutica devem estar em uma dose estável o ALT, AST e/ou fosfatase alcalina ≤ 2,5 x LSN, com as seguintes exceções: -pacientes com metástase hepática conhecida: ALT e/ou AST ≤ 5 x LSN -pacientes com osso conhecido metástase: fosfatase alcalina ≤ 5 x LSN o Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN; pacientes com doença de Gilbert conhecida que apresentam bilirrubina sérica ≤ 3 x LSN podem ser recrutados) o Depuração de creatinina calculada (CRCL) ≥ 45 mL/min (com base na fórmula padrão de Cockcroft e Gault).

• Para mulheres com potencial para engravidar: concordância em permanecer abstinente ou usar métodos contraceptivos não hormonais com uma taxa de falha de 1% ao ano durante o período de tratamento e por 3 meses após a última dose do tratamento em estudo. Uma mulher é considerada em idade fértil se ela está na pós-menarca, não atingiu um estado pós-menopausa (12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não foi submetida a esterilização cirúrgica (remoção de ovários e/ou útero) . Exemplos de métodos contraceptivos não hormonais com uma taxa de falha de 1% ao ano incluem laqueadura bilateral de trompas, esterilização masculina e dispositivos intrauterinos de cobre.
• Para os homens: concordância em permanecer abstinente ou usar preservativo e concordância em não doar esperma. Com parceiras com potencial para engravidar ou parceiras grávidas, os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo durante o período de tratamento e por 3 meses após a última dose do tratamento do estudo para evitar a exposição do embrião. Os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período.

Critério de exclusão:

• História de outra malignidade dentro de 3 anos antes da triagem, exceto para carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, carcinoma de pele não melanoma ou câncer uterino em estágio I
• Os pacientes portadores de uma mutação EGFR ou uma fusão ALK serão excluídos
• Carcinomatose leptomeníngea ou metástases no tronco cerebral, mesencéfalo, ponte, medula ou lesões causando hidrocefalia obstrutiva
• Pacientes com sintomas neurológicos, incluindo aqueles recebendo > 4 mg de dexametasona, não serão elegíveis para este estudo
• Metástases espinhais ou hemorrágicas serão excluídas
• Ressecção cirúrgica prévia de lesões cerebrais ou da coluna vertebral nos últimos 14 dias
• Tratamento sistêmico anterior ou quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante menos de 6 meses antes da inscrição
• Comorbidades clínicas significativas que prejudicaram a administração de quimioterapia à base de platina

• História de doença autoimune, incluindo, entre outros, miastenia grave, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite

  • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para este estudo
  • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado em uma dose estável de insulina são elegíveis para este estudo
  • Doentes com eczema, psoríase, líquen simples crónico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (p. pacientes com artrite psoriásica seriam excluídos) são permitidos desde que atendam às seguintes condições: erupção cutânea cobre menos de 10% da área de superfície corporal, doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas esteróides tópicos de baixa potência, sem exacerbações agudas durante os últimos 12 meses
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonite induzida por drogas ou pneumonite por radiação ativa fora do campo de radiação
• Tratamento prévio com inibidores de checkpoint imunológico ou agonistas de CD137 e OX-40
• Tratamento com terapia experimental dentro de 28 dias antes do início do medicamento do estudo - Positivo para anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) ou para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) na triagem. Pacientes com infecção passada ou resolvida pelo vírus da hepatite B (HBV) (HBcAb positivo com ausência de HBsAg) seriam elegíveis se fossem negativos para DNA do HBV. Pacientes positivos para anticorpos de HCV seriam elegíveis se fossem negativos para RNA de HCV
• Tuberculose ativa ou infecção por HIV
• Abuso de drogas ilícitas ou álcool nos 12 meses anteriores à triagem, a critério do investigador.
• Qualquer condição médica grave ou anormalidade nos testes laboratoriais clínicos que, no julgamento do investigador, impeçam a participação segura do paciente e a conclusão do estudo.