Atezolizumab v kombinaci s Carboplatin plus Pemetrexed u pacientů dosud neléčených chemoterapií s asymptomatickými metastázami v mozku (ATEZO-BRAIN)

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti ve věku 18 let nebo starší.
• Podepsaný písemný informovaný souhlas.
• Stav výkonu ECOG (PS) od 0 do 1.
• Subjekty s histologicky nebo cytologicky potvrzeným neskvamózním NSCLC stadia IV, kteří předtím nepodstoupili žádnou chemoterapii nebo radioterapii mozku. Pacienti s mutací EGFR nebo fúzí ALK budou vyloučeni.
• Pacientky, které dříve dostávaly neoadjuvantní, adjuvantní chemoterapii nebo chemoradioterapii s kurativním záměrem pro nemetastatické onemocnění, musí mít od poslední dávky chemoterapie a/nebo radioterapie období bez léčby v délce alespoň 6 měsíců.
• Asymptomatické nebo oligosymptomatické (považované za změny v neurologickém vyšetření, bez ohledu na to, zda jsou či nejsou zaznamenány v anamnéze, které nebrání správnému fungování podle bazálního stavu pacienta nebo které vymizí s léčbou (kortikosteroidy, analgetika, antikonvulziva) neléčené mozkové metastázy.
• Léčba steroidy (dexamethason) je povolena a pacienti, kteří zůstali oligosymptomatičtí nebo asymptomatičtí po dobu 2 týdnů na steroidech, budou způsobilí, pokud dostávali ≤ 4 mg dexametazonu jednou denně.
• Systémové onemocnění měřitelné pomocí počítačové tomografie (CT) podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů verze (RECIST) 1.1 A onemocnění mozku měřitelného zobrazením magnetickou rezonancí (MRI) podle kritérií RANO-BM.
• Dostupnost bloku zalitého v parafínu fixovaného formalínem (bloky buněk budou akceptovány, pokud není k dispozici biopsie nádoru) obsahující nádorovou tkáň nebo 10 nebarvených sklíček.
• Přiměřená funkce krvetvorby, jater a ledvin:

ANC ≥ 1 500 buněk/μL o Počet lymfocytů ≥ 500 buněk/μL o Počet krevních destiček ≥ 100 000 buněk μL o Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (transfuze je povolena) o INR nebo aPTT ≤ 1,5 ULN x horní hranice; pacienti, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci, by měli mít stabilní dávku o ALT, AST a/nebo alkalickou fosfatázu ≤ 2,5 x ULN, s následujícími výjimkami: - pacienti se známými jaterními metastázami: ALT a/nebo AST ≤ 5 x ULN - pacienti se známými kostmi metastázy: alkalická fosfatáza ≤ 5 x ULN o Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN; mohou být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají sérový bilirubin ≤ 3 x ULN) o Vypočtená clearance kreatininu (CRCL) ≥ 45 ml/min (na základě standardního Cockcroftova a Gaultova vzorce).

• Pro ženy ve fertilním věku: souhlas s tím, že zůstanou abstinovat nebo budou používat antikoncepční nehormonální metody s mírou selhání 1 % ročně během období léčby a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studované léčby. Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud je po menarcheu, nedosáhla postmenopauzálního stavu (12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauza) a nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo dělohy) . Příklady nehormonálních antikoncepčních metod s mírou selhání 1 % ročně zahrnují bilaterální tubární ligaci, mužskou sterilizaci a měděná nitroděložní tělíska.
• Pro muže: souhlas zůstat abstinentem nebo používat kondom a souhlas zdržet se darování spermatu. S partnerkami ve fertilním věku nebo těhotnými partnerkami musí muži během léčebného období a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku zůstat abstinovat nebo používat kondom, aby se zabránilo odhalení embrya. Muži se během stejného období musí zdržet darování spermatu.

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza jiné malignity během 3 let před screeningem, s výjimkou vhodně léčeného karcinomu in situ děložního čípku, nemelanomového karcinomu kůže nebo karcinomu dělohy stadia I
• Pacienti s mutací EGFR nebo fúzí ALK budou vyloučeni
• Leptomeningeální karcinomatóza nebo metastázy v mozkovém kmeni, středním mozku, mostě, dřeni nebo lézích způsobujících obstrukční hydrocefalus
• Pacienti s neurologickými příznaky, včetně těch, kteří užívají > 4 mg dexametazonu, nebudou způsobilí pro tuto studii
• Spinální nebo hemoragické metastázy budou vyloučeny
• Předchozí chirurgická resekce mozkových nebo míšních lézí v předchozích 14 dnech
• Předchozí systémová léčba nebo neoadjuvantní či adjuvantní chemoterapie méně než 6 měsíců před zařazením
• Klinicky významné komorbidity, které narušovaly podávání chemoterapie na bázi platiny

• Autoimunitní onemocnění v anamnéze, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myosistis, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Guillain-Barrého syndrom, roztroušená skleróza vaskulitida nebo glomerulonefritida

  • Do této studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu
  • Pro tuto studii jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu na stabilní dávce inzulínu
  • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriázickou artritidou by byli vyloučeni) jsou povoleni za předpokladu, že splňují následující podmínky: vyrážka pokrývá méně než 10 % plochy povrchu těla, onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální steroidy s nízkou účinností, žádné akutní exacerbace během posledních 12 měsíců
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, pneumonitidy vyvolané léky nebo aktivní radiační pneumonitidy mimo radiační pole
• Předchozí léčba inhibitory imunitního kontrolního bodu nebo agonisty CD137 a OX-40
• Léčba hodnocenou terapií během 28 dnů před zahájením podávání studovaného léku - Pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) nebo na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) při screeningu. Pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí virem hepatitidy B (HBV) (HBcAb pozitivní s nepřítomností HBsAg) by byli vhodní bez ohledu na to, zda jsou negativní na HBV DNA. Pacienti pozitivní na HCV protilátku by byli způsobilí bez ohledu na to, zda jsou negativní na HCV RNA
• Aktivní tuberkulóza nebo infekce HIV
• Podle úsudku vyšetřovatele zneužívání nelegálních drog nebo alkoholu během 12 měsíců před screeningem.
• Jakýkoli závažný zdravotní stav nebo abnormalita v klinických laboratorních testech, které podle úsudku zkoušejícího znemožňují pacientovu bezpečnou účast ve studii a její dokončení.