Atezolizumab in Kombination mit Carboplatin plus Pemetrexed bei Chemotherapie-naiven Patienten mit asymptomatischer Hirnmetastasierung (ATEZO-BRAIN)

Einschlusskriterien:

• Patienten ab 18 Jahren.
• Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung.
• ECOG-Leistungsstatus (PS) von 0 bis 1.
• Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem nicht-plattenepithelialem NSCLC im Stadium IV, die keine vorherige Chemotherapie oder Strahlentherapie des Gehirns erhalten haben. Patienten mit EGFR-Mutation oder ALK-Fusion werden ausgeschlossen.
• Patienten, die zuvor eine neoadjuvante, adjuvante Chemotherapie oder Radiochemotherapie mit kurativer Absicht für eine nicht metastasierte Erkrankung erhalten haben, müssen seit der letzten Dosis der Chemotherapie und/oder Strahlentherapie ein behandlungsfreies Intervall von mindestens 6 Monaten erlebt haben.
• Asymptomatisch oder oligosymptomatisch (als Veränderungen in der neurologischen Untersuchung angesehen, unabhängig davon, ob sie in der Anamnese vermerkt sind oder nicht, die ein angemessenes Funktionieren gemäß dem Grundzustand des Patienten nicht verhindern oder die durch medizinische Behandlung (Kortikosteroide, Analgetika, Antikonvulsiva) verschwinden unbehandelte Hirnmetastasen.
• Die Behandlung mit Steroiden (Dexamethason) ist erlaubt und Patienten, die 2 Wochen lang unter Steroiden oligosymptomatisch oder asymptomatisch blieben, kommen in Frage, wenn sie einmal täglich ≤ 4 mg Dexamethason erhielten.
• Systemisch messbare Erkrankung durch Computertomographie (CT) gemäß Bewertungskriterien für das Ansprechen in soliden Tumoren Version (RECIST) 1.1-Kriterien UND durch Magnetresonanztomographie (MRT) messbare Gehirnerkrankung gemäß RANO-BM-Kriterien.
• Verfügbarkeit eines formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten Blocks (Zellblöcke werden akzeptiert, wenn keine Tumorbiopsie verfügbar ist) mit Tumorgewebe oder 10 ungefärbten Objektträgern.
• Angemessene hämatopoetische, Leber- und Nierenfunktion:

ANC ≥ 1.500 Zellen/μl o Lymphozytenzahl ≥ 500 Zellen/μl o Thrombozytenzahl ≥ 100.000 Zellen μl o Hämoglobin ≥ 9,0 g/dL (Transfusionen sind erlaubt) o INR oder aPTT ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, sollten eine stabile Dosis von o ALT, AST und/oder alkalischer Phosphatase ≤ 2,5 x ULN erhalten, mit folgenden Ausnahmen: - Patienten mit bekannter Lebermetastase: ALT und/oder AST ≤ 5 x ULN - Patienten mit bekanntem Knochenbau Metastasierung: alkalische Phosphatase ≤ 5 x ULN o Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN; Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die ein Serumbilirubin von ≤ 3 x ULN haben, können rekrutiert werden) o Berechnete Kreatinin-Clearance (CRCL) ≥ 45 ml/min (basierend auf der Standardformel von Cockcroft und Gault).

• Für Frauen im gebärfähigen Alter: Vereinbarung, abstinent zu bleiben oder nicht-hormonelle Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments anzuwenden. Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (12 ununterbrochene Monate Amenorrhö ohne erkennbare andere Ursache als die Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder der Gebärmutter) unterzogen hat. . Beispiele für nicht-hormonelle Verhütungsmethoden mit einer Misserfolgsrate von 1 % pro Jahr sind die bilaterale Tubenligatur, die Sterilisation des Mannes und die Intrauterinpessaren aus Kupfer.
• Bei Männern: Zustimmung zur Abstinenz bzw. zur Verwendung eines Kondoms und Zustimmung zum Verzicht auf Samenspende. Bei Partnerinnen im gebärfähigen Alter oder schwangeren Partnerinnen müssen Männer während des Behandlungszeitraums und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments abstinent bleiben oder ein Kondom verwenden, um eine Exposition des Embryos zu vermeiden. Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten.

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen innerhalb von 3 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme von entsprechend behandeltem Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, Nicht-Melanom-Hautkarzinom oder Gebärmutterkrebs im Stadium I
• Patienten mit einer EGFR-Mutation oder einer ALK-Fusion werden ausgeschlossen
• Leptomeningeale Karzinomatose oder Metastasen im Hirnstamm, Mittelhirn, Pons, Medulla oder Läsionen, die einen obstruktiven Hydrozephalus verursachen
• Patienten mit neurologischen Symptomen, einschließlich Patienten, die > 4 mg Dexamethason erhalten, sind für diese Studie nicht geeignet
• Spinale oder hämorrhagische Metastasen werden ausgeschlossen
• Vorherige chirurgische Resektion von Hirn- oder Wirbelsäulenläsionen in den letzten 14 Tagen
• Frühere systemische Behandlung oder neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie weniger als 6 Monate vor der Einschreibung
• Klinisch signifikante Komorbiditäten, die die Verabreichung einer platinbasierten Chemotherapie beeinträchtigten

• Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myosistis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis

  • Patienten mit einer Autoimmun-assoziierten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis eines Schilddrüsen-Ersatzhormons erhalten, sind für diese Studie geeignet
  • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die eine stabile Insulindosis erhalten, sind für diese Studie geeignet
  • Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. Patienten mit Psoriasis-Arthritis wären ausgeschlossen) sind zulässig, sofern sie die folgenden Bedingungen erfüllen: Hautausschlag bedeckt weniger als 10 % der Körperoberfläche, Krankheit ist zu Studienbeginn gut unter Kontrolle und erfordert nur niedrigwirksame topische Steroide, keine akuten Exazerbationen während der letzten 12 Monate
• Anamnese einer idiopathischen Lungenfibrose, medikamenteninduzierten Pneumonitis oder aktiven Strahlenpneumonitis außerhalb des Bestrahlungsfeldes
• Vorherige Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren oder CD137- und OX-40-Agonisten
• Behandlung mit Prüftherapie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn des Studienmedikaments - Positiv für Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper oder für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) beim Screening. Patienten mit vergangener oder abgeklungener Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion (HBcAb-positiv ohne HBsAg) kommen in Frage, unabhängig davon, ob sie HBV-DNA-negativ sind. Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, wären geeignet, unabhängig davon, ob sie negativ auf HCV-RNA sind
• Aktive Tuberkulose oder HIV-Infektion
• Illegale Drogen- oder Alkoholmissbrauch innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening nach Ermessen des Ermittlers.
• Jede schwerwiegende Erkrankung oder Anomalie bei klinischen Labortests, die nach Einschätzung des Prüfarztes die sichere Teilnahme des Patienten an der Studie und deren Abschluss ausschließt.