Telaglenastat com radioterapia e temozolomida no tratamento de pacientes com astrocitoma difuso com mutação IDH ou astrocitoma anaplásico

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter confirmação histopatológica ou molecular de IDH-mutante DA ou IDH-mutante AA. As mutações IDH aceitáveis ​​para elegibilidade do estudo incluem qualquer mutação IDH1 no códon 132 ou qualquer mutação IDH2 no códon 172.
• Idade >= 16 anos. Os testes neurocognitivos pretendidos não foram validados em crianças com menos de 16 anos.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%).
• Hemoglobina > 9,0 g/dL (até 14 dias antes do registro)
• Leucócitos >= 3,0 x 10^9/L (dentro de 14 dias antes do registro)
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1,5 x 10^9/L (dentro de 14 dias antes do registro)
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L (dentro de 14 dias antes do registro)
• Índice normalizado internacional (INR) =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) (dentro de 14 dias antes do registro)
• Tempo de tromboplastina parcial (PTT) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) =< 1,5 x LSN (dentro de 14 dias antes do registro)
• Os pacientes em uma dose estável de terapia anticoagulante poderão participar se não apresentarem sinais de sangramento ou coagulação e os resultados de INR/PT e PTT/aPTT forem compatíveis com uma relação risco-benefício aceitável, a critério do investigador.
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN institucional e < 3 mg/dL para pacientes com doença de Gilbert (dentro de 14 dias antes do registro)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3 x LSN institucional (dentro de 14 dias antes do registro)
• Creatinina =< 1,5 x LSN institucional ou depuração de creatinina >= 60 mL/minuto
• Se houver histórico de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), os pacientes devem estar em terapia antirretroviral eficaz e a carga viral do HIV deve ser indetectável dentro de 6 meses após a inscrição no estudo.
• Se houver história de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (VHB), os pacientes devem ter sido tratados ou estar em terapia supressiva (conforme indicado) e a carga viral do VHB deve ser indetectável.
• Se houver história de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV), os pacientes devem ter sido tratados e a carga viral do HCV deve ser indetectável.
• O paciente deve ter doença mensurável pelos critérios RANO (somente coorte de expansão de dose).
• O paciente deve estar pelo menos 7 dias após a biópsia estereotáxica e/ou pelo menos 14 dias após a craniotomia aberta no momento do registro.
• Os pacientes devem estar em dose estável ou decrescente de corticosteroides nos últimos 7 dias no momento do registro.
• Os pacientes devem estar em uma dose estável ou decrescente de terapia antiepiléptica nos últimos 14 dias no momento do registro.
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo (=< 14 dias) antes do início do tratamento experimental. Os efeitos do telaglenastat (CB-839) HCl no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os agentes alquilantes, assim como a TMZ, são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a duração de participação no estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração de telaglenastat (CB-839) HCl.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo.
• Pacientes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca usando a classificação funcional da New York Heart Association. Para serem elegíveis para este estudo, os pacientes devem ser da classe 2B ou superior.
• Disponibilidade de tecido tumoral FFPE de arquivo coletado até 12 meses antes do registro.

Critério de exclusão:

• Os pacientes não devem ter recebido quimioterapia anterior para tratar o glioma.
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao telaglenastat (CB-839) HCl ou TMZ.
• O paciente não deve ter recebido radioterapia prévia no cérebro. A radioterapia prévia na cabeça e pescoço também é excluída se os campos de radiação se sobrepõem.
• Nenhum uso anterior de pastilhas Gliadel.
• O paciente não deve ter nenhuma evidência de envolvimento infratentorial ou espinhal com o tumor.
• Pacientes incapazes de engolir comprimidos.
• Pacientes com risco de absorção prejudicada de medicamentos orais, incluindo, entre outros, vômitos refratários, ressecção/bypass gástrico e ressecção duodenal/jejunal.
• Pacientes com doença intercorrente não controlada.
• Pacientes com uma segunda malignidade "atualmente ativa" que não sejam cânceres de pele não melanoma. Os pacientes não são considerados como tendo uma malignidade "atualmente ativa" se concluíram a terapia e estão livres da doença por mais de 3 anos.
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o telaglenastat (CB-839) HCl é um agente com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de EAs em lactentes secundários ao tratamento da mãe com telaglenastat (CB-839) HCl, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com telaglenastat (CB-839) HCl. Esses riscos potenciais também podem se aplicar ao TMZ.
• Pacientes adolescentes que necessitam de sedação para ressonância magnética (MRI) ou espectroscopia de ressonância magnética (MRS).
• Pacientes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.
• O idioma principal de comunicação para o paciente deve ser o inglês (somente coorte de expansão de dose). Os testes neurocognitivos pretendidos não foram validados em pacientes que não falam inglês.