Telaglenastat con radioterapia e temozolomide nel trattamento di pazienti con astrocitoma diffuso con mutazione IDH o astrocitoma anaplastico

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una conferma istopatologica o molecolare di DA con mutazione IDH o AA con mutazione IDH. Le mutazioni IDH accettabili per l'ammissibilità allo studio includono qualsiasi mutazione IDH1 al codone 132 o qualsiasi mutazione IDH2 al codone 172.
• Età >= 16 anni. I test neurocognitivi previsti non sono stati convalidati nei bambini di età inferiore ai 16 anni.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%).
• Emoglobina > 9,0 g/dL (entro 14 giorni prima della registrazione)
• Leucociti >= 3,0 x 10^9/L (entro 14 giorni prima della registrazione)
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1,5 x 10^9/L (entro 14 giorni prima della registrazione)
• Piastrine >= 100 x 10^9/L (entro 14 giorni prima della registrazione)
• International normalized ratio (INR) =<1,5 x limite superiore della norma (ULN) (entro 14 giorni prima della registrazione)
• Tempo di tromboplastina parziale (PTT) o tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) = < 1,5 x ULN (entro 14 giorni prima della registrazione)
• I pazienti con una dose stabile di terapia anticoagulante potranno partecipare se non presentano segni di sanguinamento o coagulazione e i risultati INR/PT e PTT/aPTT sono compatibili con un rapporto rischio-beneficio accettabile a discrezione dello sperimentatore.
• Bilirubina totale = < 1,5 x ULN istituzionale e < 3 mg/dL per i pazienti con malattia di Gilbert (entro 14 giorni prima della registrazione)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 3 x ULN istituzionale (entro 14 giorni prima della registrazione)
• Creatinina =< 1,5 x ULN istituzionale o clearance della creatinina >= 60 ml/minuto
• Se esiste una storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), i pazienti devono essere in terapia antiretrovirale efficace e la carica virale dell'HIV deve essere non rilevabile entro 6 mesi dall'arruolamento nello studio.
• Se è presente una storia di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), i pazienti devono essere stati trattati o sono in terapia soppressiva (come indicato) e la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile.
• Se è presente una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV), i pazienti devono essere stati trattati e la carica virale dell'HCV non deve essere rilevabile.
• Il paziente deve avere una malattia misurabile secondo i criteri RANO (solo coorte di espansione della dose).
• Il paziente deve essere almeno 7 giorni oltre la biopsia stereotassica e/o almeno 14 giorni oltre la craniotomia aperta al momento della registrazione.
• I pazienti devono aver assunto una dose stabile o decrescente di corticosteroidi negli ultimi 7 giorni al momento della registrazione.
• I pazienti devono aver assunto una dose stabile o decrescente di terapia antiepilettica negli ultimi 14 giorni al momento della registrazione.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo (=< 14 giorni) prima dell'inizio del trattamento di prova. Gli effetti di telaglenastat (CB-839) HCl sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché gli agenti alchilanti e TMZ sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di telaglenastat (CB-839) HCl.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio.
• I pazienti con anamnesi nota o sintomi attuali di malattia cardiaca, o anamnesi di trattamento con agenti cardiotossici, devono essere sottoposti a una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere ammessi a questo studio, i pazienti devono essere di classe 2B o superiore.
• Disponibilità di tessuto tumorale FFPE archiviato raccolto entro 12 mesi prima della registrazione.

Criteri di esclusione:

• I pazienti non devono aver ricevuto una precedente chemioterapia per il trattamento del glioma.
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a telaglenastat (CB-839) HCl o TMZ.
• Il paziente non deve aver ricevuto una precedente radioterapia al cervello. Anche la precedente radioterapia alla testa e al collo è esclusa se i campi di radiazioni si sovrappongono.
• Nessun uso precedente di wafer Gliadel.
• Il paziente non deve avere evidenza di coinvolgimento sottotentoriale o spinale con il tumore.
• Pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse.
• Pazienti a rischio di alterato assorbimento di farmaci per via orale inclusi, ma non limitati a, vomito refrattario, resezione gastrica/bypass e resezione duodenale/digiunale.
• Pazienti con malattia intercorrente incontrollata.
• Pazienti con un secondo tumore maligno "attualmente attivo" diverso dai tumori cutanei non melanoma. I pazienti non sono considerati affetti da un tumore maligno "attualmente attivo" se hanno completato la terapia e sono liberi da malattia da più di 3 anni.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché telaglenastat (CB-839) HCl è un agente con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con telaglenastat (CB-839) HCl, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con telaglenastat (CB-839) HCl. Questi potenziali rischi possono valere anche per TMZ.
• Pazienti adolescenti che richiedono sedazione per risonanza magnetica (MRI) o spettroscopia di risonanza magnetica (MRS).
• Pazienti con malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• La lingua principale di comunicazione per il paziente deve essere l'inglese (solo coorte di espansione della dose). I test neurocognitivi previsti non sono stati convalidati in pazienti che non parlano principalmente inglese.