Uma vacina pessoal contra o câncer (NEO-PV-01) e APX005M ou ipilimumabe com nivolumabe em pacientes com melanoma avançado

Critério de inclusão:

• Disposto e capaz de dar consentimento informado por escrito.
• Idade ≥ 18 anos.
• Ter melanoma avançado ou metastático confirmado citológica ou histologicamente e não ter recebido terapia sistêmica anterior para doença metastática.
• Ter pelo menos 1 local de doença mensurável pelo RECIST 1.1 que não tenha sido tratado com terapia local dentro de 6 meses após o tratamento do estudo. As lesões tumorais situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada em tais lesões.
• Ter pelo menos 1 local da doença acessível para repetir biópsias para sequenciamento do tumor e análise imunológica. Este local pode ser uma lesão-alvo, desde que não se torne não mensurável pelo procedimento de biópsia.
• Ter status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 ou 1 com uma expectativa de vida antecipada de > 6 meses.
• Recuperado de todas as toxicidades associadas ao tratamento anterior para o status de linha de base aceitável (para toxicidades de laboratório, veja abaixo os limites para inclusão) ou um Critério de Terminologia Comum do National Cancer Institute para Eventos Adversos (NCI CTCAE) versão 4.03, Grau 0 ou 1, exceto para toxicidades não considerado um risco de segurança (por exemplo, alopecia ou vitiligo).

• Os valores laboratoriais de triagem devem atender aos seguintes critérios e devem ser obtidos dentro de 30 dias (ou 45 dias se uma biópsia for repetida) antes do tratamento do estudo:

  1. Contagem de glóbulos brancos (WBC) ≥ 3 × 103/µL
  2. Contagem de plaquetas ≥ 100 × 103/µL
  3. Hemoglobina > 9 g/dL
  4. Creatinina sérica ≤ 1,5 × limite superior do normal (ULN)
  5. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN ou ≤ 5 × LSN para pacientes com metástases hepáticas
  6. Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN (exceto em pacientes com Síndrome de Gilbert que podem ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL).
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 7 dias antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar um método contraceptivo adequado, conforme descrito no protocolo, durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo.
• Pacientes do sexo masculino com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo adequado, conforme descrito no protocolo, começando com a primeira dose da terapia em estudo até 120 dias após a última dose da terapia em estudo. A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida da paciente.

Critério de exclusão

• Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento.
• Recebeu qualquer terapia sistêmica para tratamento de câncer avançado ou metastático, incluindo agentes imunoterapêuticos, como antiproteína de morte celular programada 1 (anti-PD-1), anti-PD-L1, anti-CD40 ou antígeno associado a linfócitos T anticitotóxicos 4 (anti-CTLA-4) terapia de anticorpo.
• Teve um anticorpo monoclonal anti-câncer anterior (mAb) dentro de 4 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de EA devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.

• Teve quimioterapia anterior, terapia com moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia 30 dias antes do Dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de EAs devido a um agente administrado anteriormente.

  1. Nota: Pacientes com ≤ neuropatia de grau 2 ou ≤ alopecia de grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo.
  2. Nota: Se os pacientes receberam cirurgia de grande porte, eles devem ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.
• Recebeu radioterapia nos locais de biópsia.
• Recebeu terapia anterior com inibidor de tirosina quinase ou radiação paliativa dentro de 7 dias do Ciclo 1/Dia 1.
• Têm metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem [usando a modalidade de imagem idêntica para cada avaliação, seja ressonância magnética (MRI) ou tomografia computadorizada (TC)] por pelo menos 4 semanas antes à primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos retornaram à linha de base), não têm evidência de metástases cerebrais novas ou crescentes e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental. Esta exceção não inclui a meningite carcinomatosa, que é excluída independentemente da estabilidade clínica.
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de prednisona equivalente) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental. O uso de doses fisiológicas de corticosteroides pode ser aprovado após consulta ao Patrocinador.
• Recebeu uma vacinação viva dentro de 30 dias da data planejada de início do tratamento.
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Tem histórico de sensibilidade ou alergia a mAbs ou imunoglobulina G (IgG).
• Ter histórico de transplante alogênico de medula óssea.
• Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2).
• Tiver hepatite B ativa conhecida (por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou hepatite C (por exemplo, RNA [qualitativo] do vírus da hepatite C [HCV] detectado).
• Tem uma doença intercorrente descontrolada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso que requer tratamento, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca.
• Ter qualquer condição médica subjacente, condição psiquiátrica ou situação social que, na opinião do investigador, comprometa a administração do estudo de acordo com o protocolo ou comprometa a avaliação de EAs.
• Tenha uma grande cirurgia planejada.
• Estão grávidas ou amamentando, ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• As lactantes foram excluídas deste estudo porque existe um risco desconhecido, mas potencial, de EAs em lactentes secundário ao tratamento da mãe com nivolumab, peptídeos neoantígenos personalizados, adjuvante, ipilimumab e APX005M.

• Tem um histórico de doença metastática invasiva adicional (exceto melanoma), exceto para o seguinte:

  1. Indivíduos com histórico de doença metastática invasiva são elegíveis se estiverem livres da doença por pelo menos 2 anos e forem considerados pelo investigador como tendo baixo risco de recorrência dessa doença metastática;
  2. Indivíduos com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, câncer cervical in situ ou câncer papilar local da tireoide, que foram submetidos a terapia com intenção curativa.
• Têm hipersensibilidade grave (≥ Grau 3) ao nivolumab e/ou a qualquer um dos seus excipientes.
• Tem melanoma de mucosa, melanoma uveal ou melanoma lentiginoso acral.