Ett personligt cancervaccin (NEO-PV-01) och APX005M eller Ipilimumab med Nivolumab hos patienter med avancerat melanom

Inklusionskriterier:

• Vill och kan ge skriftligt informerat samtycke.
• Ålder ≥ 18 år.
• Har cytologiskt eller histologiskt bekräftat framskridet eller metastaserande melanom och inte fått någon tidigare systemisk behandling för metastaserande sjukdom.
• Ha minst 1 sjukdomsställe som kan mätas med RECIST 1.1 som inte har behandlats med lokal terapi inom 6 månader efter studiebehandling. Tumörlesioner belägna i ett tidigare bestrålat område anses mätbara om progression har påvisats i sådana lesioner.
• Ha minst 1 sjukdomsställe tillgängligt för upprepade biopsier för tumörsekvensering och immunologisk analys. Denna plats kan vara en målskada så länge den inte blir omätbar av biopsiproceduren.
• Ha Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) på 0 eller 1 med en förväntad livslängd på > 6 månader.
• Återställd från alla toxiciteter associerade med tidigare behandling till acceptabel baslinjestatus (för laboratorietoxicitet, se nedan gränsvärden för inkludering) eller ett National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 4.03, grad 0 eller 1, förutom toxicitet anses inte vara en säkerhetsrisk (t.ex. alopeci eller vitiligo).

• Screeninglaboratorievärden måste uppfylla följande kriterier och ska erhållas inom 30 dagar (eller 45 dagar om en biopsi upprepas) före studiebehandling:

  1. Antal vita blodkroppar (WBC) ≥ 3 × 103/µL
  2. Trombocytantal ≥ 100 × 103/µL
  3. Hemoglobin > 9 g/dL
  4. Serumkreatinin ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN)
  5. Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 × ULN eller ≤ 5 × ULN för patienter med levermetastaser
  6. Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN (förutom hos patienter med Gilberts syndrom som kan ha totalt bilirubin < 3,0 mg/dL).
• Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 7 dagar innan de får den första dosen av studieläkemedlet. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.
• Kvinnliga fertila patienter måste vara villiga att använda en adekvat preventivmetod, som beskrivs i protokollet, under studiens gång till 120 dagar efter den sista dosen av studiemedicinen.
• Manliga patienter i fertil ålder måste gå med på att använda en adekvat preventivmetod, enligt beskrivningen i protokollet, med början med den första dosen av studieterapin till och med 120 dagar efter den sista dosen av studieterapin. Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den vanliga livsstilen och föredragna preventivmedel för patienten.

Exklusions kriterier

• Deltar för närvarande och får studieterapi eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel och fått studieterapi eller använt en undersökningsapparat inom 4 veckor efter första behandlingsdos.
• Fick all systemisk behandling för avancerad eller metastaserande cancerbehandling inklusive immunterapeutiska medel som anti-programmerad celldödsprotein 1 (anti-PD-1), anti-PD-L1, anti-CD40 eller anti-cytotoxisk T-lymfocyt-associerat antigen 4 (anti-CTLA-4) antikroppsterapi.
• Har tidigare haft en monoklonal anti-cancerantikropp (mAb) inom 4 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (d.v.s. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från AE på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare.

• Har tidigare haft kemoterapi, riktad behandling med små molekyler eller strålbehandling inom 30 dagar före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (dvs. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av ett tidigare administrerat medel.

  1. Obs: Patienter med ≤ grad 2 neuropati eller ≤ grad 2 alopeci är ett undantag från detta kriterium och kan kvalificera sig för studien.
  2. Obs: Om patienter genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan behandlingen påbörjas.
• Fick strålbehandling på biopsiställena.
• Fick tidigare behandling med tyrosinkinashämmare eller palliativ strålning inom 7 dagar efter cykel 1/dag 1.
• Har kända metastaser från det aktiva centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit. Patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling [med identisk bildbehandlingsmodalitet för varje bedömning, antingen magnetisk resonanstomografi (MRT) eller datortomografi (CT)) i minst 4 veckor före till den första dosen av försöksbehandlingen och eventuella neurologiska symtom har återgått till baslinjen), har inga tecken på nya eller förstorande hjärnmetastaser och använder inte steroider på minst 7 dagar före försöksbehandling. Detta undantag inkluderar inte karcinomatös meningit, som är utesluten oavsett klinisk stabilitet.
• Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (d.v.s. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens) anses inte vara en form av systemisk behandling.
• Har diagnosen immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dos som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen. Användningen av fysiologiska doser av kortikosteroider kan godkännas efter samråd med sponsorn.
• Fick en levande vaccination inom 30 dagar efter planerat behandlingsstartdatum.
• Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
• Har en historia av känslighet eller allergi mot mAbs eller immunglobulin G (IgG).
• Har en historia av allogen benmärgstransplantation.
• Har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar).
• Har känt aktivt hepatit B (t.ex. hepatit B-ytantigen [HBsAg] reaktivt) eller hepatit C (t.ex. hepatit C-virus [HCV] RNA [kvalitativ] detekteras).
• Har en okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion som kräver behandling, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi.
• Har något underliggande medicinskt tillstånd, psykiatriskt tillstånd eller social situation som, enligt utredarens åsikt, skulle äventyra studieadministrationen enligt protokoll eller äventyra bedömningen av biverkningar.
• Ha en planerad större operation.
• Är gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av försöket, med början med screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen.
• Ammande kvinnor utesluts från denna studie eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av modern med nivolumab, personliga neoantigenpeptider, adjuvans, ipilimumab och APX005M.

• Har en historia av ytterligare invasiv metastaserande sjukdom (annat än melanom), med undantag för följande:

  1. Individer med en historia av invasiv metastaserande sjukdom är berättigade om de har varit sjukdomsfria i minst 2 år och av utredaren bedöms ha låg risk för återfall av den metastaserande sjukdomen;
  2. Individer med basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden, in situ livmoderhalscancer eller lokal papillär sköldkörtelcancer, som har genomgått behandling med kurativ avsikt.
• Har allvarlig överkänslighet (≥ grad 3) mot nivolumab och/eller något av dess hjälpämnen.
• Har slemhinnemelanom, uvealt melanom eller akralt lentiginöst melanom.