Ein persönlicher Krebsimpfstoff (NEO-PV-01) und APX005M oder Ipilimumab mit Nivolumab bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom

Einschlusskriterien:

• Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
• Alter ≥ 18 Jahre.
• Haben Sie ein zytologisch oder histologisch bestätigtes fortgeschrittenes oder metastasiertes Melanom und keine vorherige systemische Therapie für metastasierende Erkrankungen erhalten.
• Mindestens 1 durch RECIST 1.1 messbare Krankheitsstelle haben, die innerhalb von 6 Monaten nach Studienbehandlung nicht mit einer lokalen Therapie behandelt wurde. Tumorläsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde.
• Halten Sie mindestens 1 Krankheitsort für Wiederholungsbiopsien zur Tumorsequenzierung und immunologischen Analyse zugänglich. Diese Stelle kann eine Zielläsion sein, solange sie durch das Biopsieverfahren nicht unmessbar wird.
• Haben Sie einen Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) von 0 oder 1 mit einer erwarteten Lebenserwartung von > 6 Monaten.
• Genesung von allen Toxizitäten im Zusammenhang mit einer vorherigen Behandlung auf einen akzeptablen Basislinienstatus (für Labortoxizitäten, siehe nachstehende Grenzwerte für die Aufnahme) oder einen National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 4.03, Grad 0 oder 1, mit Ausnahme von Toxizitäten nicht als Sicherheitsrisiko angesehen werden (z. B. Alopezie oder Vitiligo).

• Screening-Laborwerte müssen die folgenden Kriterien erfüllen und sollten innerhalb von 30 Tagen (oder 45 Tagen, wenn eine Biopsie wiederholt wird) vor Studienbehandlung erhalten werden:

  1. Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) ≥ 3 × 103/µl
  2. Thrombozytenzahl ≥ 100 × 103/µL
  3. Hämoglobin > 9 g/dl
  4. Serumkreatinin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  5. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN oder ≤ 5 × ULN für Patienten mit Lebermetastasen
  6. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN (außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dl haben können).
• Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
• Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, wie im Protokoll beschrieben.
• Männliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen damit einverstanden sein, eine angemessene Verhütungsmethode, wie im Protokoll beschrieben, anzuwenden, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie. Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütungsmethode der Patientin ist.

Ausschlusskriterien

• Ist derzeit an einer Studie beteiligt und erhält eine Studientherapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis verwendet.
• Erhalten einer systemischen Therapie zur Behandlung von fortgeschrittenem oder metastasiertem Krebs, einschließlich Immuntherapeutika wie Anti-Programmed Cell Death Protein 1 (Anti-PD-1), Anti-PD-L1, Anti-CD40 oder Anti-zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Antigen 4 (anti-CTLA-4) Antikörpertherapie.
• Hatten innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 einen früheren monoklonalen Anti-Krebs-Antikörper (mAb) oder sich nicht von AE erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden.

• Hatte eine vorherige Chemotherapie, gezielte Therapie mit kleinen Molekülen oder Strahlentherapie innerhalb von 30 Tagen vor Studientag 1 oder wer hat sich aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels nicht von UE erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn).

  1. Hinweis: Patienten mit Neuropathie ≤ Grad 2 oder Alopezie ≤ Grad 2 bilden eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren.
  2. Hinweis: Wenn sich Patienten einer größeren Operation unterzogen haben, müssen sie sich vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
• Strahlentherapie an den Biopsiestellen erhalten.
• Erhaltene vorherige Tyrosinkinase-Inhibitor-Therapie oder palliative Bestrahlung innerhalb von 7 Tagen nach Zyklus 1/Tag 1.
• Haben Sie bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder eine karzinomatöse Meningitis. Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie mindestens 4 Wochen vorher stabil sind (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung [unter Verwendung der identischen Bildgebungsmodalität für jede Untersuchung, entweder Magnetresonanztomographie (MRT) oder Computertomographie (CT)]. bis zur ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird.
• Haben Sie eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
• Haben Sie eine Diagnose von Immunschwäche oder erhalten Sie eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die Verwendung physiologischer Dosen von Kortikosteroiden kann nach Rücksprache mit dem Sponsor genehmigt werden.
• Innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Behandlungsbeginn eine Lebendimpfung erhalten.
• Haben Sie eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Haben Sie eine Vorgeschichte von Empfindlichkeit oder Allergie gegen mAbs oder Immunglobulin G (IgG).
• Haben Sie eine Vorgeschichte von allogener Knochenmarktransplantation.
• Haben Sie eine bekannte Vorgeschichte von Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper).
• Bekannte aktive Hepatitis B (z. B. Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. Hepatitis-C-Virus [HCV]-RNA [qualitativ] nachgewiesen).
• Haben Sie eine unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, die eine Behandlung erfordert, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen.
• Haben Sie einen zugrunde liegenden medizinischen Zustand, psychiatrischen Zustand oder eine soziale Situation, die nach Ansicht des Prüfarztes die Studienverwaltung gemäß dem Protokoll beeinträchtigen oder die Bewertung von UE beeinträchtigen würde.
• Haben Sie eine geplante große Operation.
• Schwanger sind oder stillen oder erwarten, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie Kinder zu empfangen oder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
• Stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für UE bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit Nivolumab, personalisierten Neoantigen-Peptiden, Adjuvans, Ipilimumab und APX005M besteht.

• Haben Sie eine Vorgeschichte von zusätzlichen invasiven metastasierenden Erkrankungen (außer Melanom), mit Ausnahme der folgenden:

  1. Personen mit einer Vorgeschichte einer invasiven metastasierten Erkrankung sind geeignet, wenn sie seit mindestens 2 Jahren krankheitsfrei sind und vom Prüfarzt als gering gefährdet für das Wiederauftreten dieser metastasierten Erkrankung eingestuft werden;
  2. Personen mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, In-situ-Zervixkarzinom oder lokalem papillärem Schilddrüsenkrebs, die sich einer Therapie mit kurativer Absicht unterzogen haben.
• Schwere Überempfindlichkeit (≥ Grad 3) gegen Nivolumab und/oder einen seiner sonstigen Bestandteile haben.
• Haben Sie ein Schleimhautmelanom, ein Aderhautmelanom oder ein akralentiginöses Melanom.