Un vaccino antitumorale personale (NEO-PV-01) e APX005M o ipilimumab con nivolumab in pazienti con melanoma avanzato

Criterio di inclusione:

• Disposto e in grado di fornire un consenso informato scritto.
• Età ≥ 18 anni.
• Avere melanoma avanzato o metastatico confermato citologicamente o istologicamente e non aver ricevuto alcuna precedente terapia sistemica per la malattia metastatica.
• Avere almeno 1 sito di malattia misurabile da RECIST 1.1 che non è stato trattato con terapia locale entro 6 mesi dal trattamento in studio. Le lesioni tumorali situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni.
• Avere almeno 1 sito di malattia accessibile per ripetere le biopsie per il sequenziamento del tumore e l'analisi immunologica. Questo sito può essere una lesione bersaglio purché non diventi non misurabile dalla procedura di biopsia.
• Avere un ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) di 0 o 1 con un'aspettativa di vita prevista di> 6 mesi.
• Recupero da tutte le tossicità associate al trattamento precedente a uno stato basale accettabile (per le tossicità di laboratorio, vedere i limiti di inclusione di seguito) o secondo i criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (NCI CTCAE) del National Cancer Institute versione 4.03, grado 0 o 1, ad eccezione delle tossicità non considerato un rischio per la sicurezza (ad esempio, alopecia o vitiligine).

• I valori di laboratorio di screening devono soddisfare i seguenti criteri e devono essere ottenuti entro 30 giorni (o 45 giorni se viene ripetuta una biopsia) prima del trattamento in studio:

  1. Conta dei globuli bianchi (WBC) ≥ 3 × 103/µL
  2. Conta piastrinica ≥ 100 × 103/µL
  3. Emoglobina > 9 g/dL
  4. Creatinina sierica ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN)
  5. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN o ≤ 5 × ULN per pazienti con metastasi epatiche
  6. Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN (tranne nei pazienti con sindrome di Gilbert che possono avere bilirubina totale < 3,0 mg/dL).
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono essere disposte a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato, come indicato nel protocollo, per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• I pazienti di sesso maschile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato, come indicato nel protocollo, a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio. L'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il paziente.

Criteri di esclusione

• Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento.
• Ha ricevuto qualsiasi terapia sistemica per il trattamento del cancro avanzato o metastatico, inclusi agenti immunoterapeutici come la proteina 1 anti-morte cellulare programmata (anti-PD-1), anti-PD-L1, anti-CD40 o antigene associato ai linfociti T anti-citotossici 4 (anti-CTLA-4) terapia con anticorpi.
• - Hanno avuto un precedente anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, ≤ Grado 1 o al basale) dall'AE a causa di agenti somministrati più di 4 settimane prima.

• - Hanno avuto una precedente chemioterapia, terapia mirata con piccole molecole o radioterapia entro 30 giorni prima del giorno 1 dello studio o che non si sono ripresi (cioè, ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi a causa di un agente somministrato in precedenza.

  1. Nota: i pazienti con neuropatia di grado ≤ 2 o alopecia di grado ≤ 2 costituiscono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio.
  2. Nota: se i pazienti hanno subito un intervento chirurgico maggiore, devono essersi ripresi adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare la terapia.
• Radioterapia ricevuta nei siti di biopsia.
• - Ricevuta una precedente terapia con inibitori della tirosin-chinasi o radiazioni palliative entro 7 giorni dal Ciclo 1/Giorno 1.
• Avere metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging [utilizzando la stessa modalità di imaging per ogni valutazione, o risonanza magnetica (MRI) o tomografia computerizzata (TC)] per almeno 4 settimane prima alla prima dose del trattamento di prova e tutti i sintomi neurologici sono tornati al basale), non hanno evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa, che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica.
• Avere una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• Avere una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (a dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova. L'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi può essere approvato previa consultazione con lo Sponsor.
• - Ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dalla data di inizio del trattamento pianificata.
• Avere un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Avere una storia di sensibilità o allergia agli mAb o all'immunoglobulina G (IgG).
• Avere una storia di trapianto allogenico di midollo osseo.
• Avere una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2).
• Avere un'epatite B attiva nota (ad esempio, l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o l'epatite C (ad esempio, viene rilevato l'RNA del virus dell'epatite C [HCV] [qualitativo]).
• Avere una malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva che richiede trattamento, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca.
• Avere qualsiasi condizione medica sottostante, condizione psichiatrica o situazione sociale che, secondo l'opinione dello sperimentatore, comprometterebbe la somministrazione dello studio come da protocollo o comprometterebbe la valutazione degli eventi avversi.
• Sottoponiti a un intervento chirurgico importante.
• - Sono incinte o allattano, o prevedono di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.
• Le donne che allattano sono escluse da questo studio perché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con nivolumab, peptidi neoantigenici personalizzati, adiuvante, ipilimumab e APX005M.

• Avere una storia di malattia metastatica invasiva aggiuntiva (diversa dal melanoma), ad eccezione di quanto segue:

  1. Gli individui con una storia di malattia metastatica invasiva sono ammissibili se sono stati liberi da malattia per almeno 2 anni e sono ritenuti dallo sperimentatore a basso rischio di recidiva di tale malattia metastatica;
  2. Individui con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma cervicale in situ o carcinoma papillare tiroideo locale, sottoposti a terapia con intento curativo.
• Avere grave ipersensibilità (≥ Grado 3) a nivolumab e/o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
• Avere melanoma della mucosa, melanoma uveale o melanoma lentigginoso acrale.