Персональная противораковая вакцина (NEO-PV-01) и APX005M или ипилимумаб с ниволумабом у пациентов с прогрессирующей меланомой

Критерии включения:

• Желание и возможность дать письменное информированное согласие.
• Возраст ≥ 18 лет.
• Иметь цитологически или гистологически подтвержденную прогрессирующую или метастатическую меланому и не получать предшествующую системную терапию по поводу метастатического заболевания.
• Иметь как минимум 1 очаг заболевания, поддающийся измерению с помощью RECIST 1.1, который не лечился местной терапией в течение 6 месяцев исследуемого лечения. Опухолевые поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях было продемонстрировано прогрессирование.
• Иметь по крайней мере 1 очаг заболевания, доступный для повторной биопсии для секвенирования опухоли и иммунологического анализа. Этот участок может быть целевым поражением до тех пор, пока он не станет неизмеримым с помощью процедуры биопсии.
• Иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) 0 или 1 с ожидаемой продолжительностью жизни> 6 месяцев.
• Восстановление от всех токсичностей, связанных с предшествующим лечением, до приемлемого исходного состояния (лабораторные токсичности см. ниже для включения) или Общие критерии терминологии Национального института рака для нежелательных явлений (NCI CTCAE), версия 4.03, степень 0 или 1, за исключением токсичности. не считается риском для безопасности (например, алопеция или витилиго).

• Скрининговые лабораторные показатели должны соответствовать следующим критериям и должны быть получены в течение 30 дней (или 45 дней при повторной биопсии) до начала исследуемого лечения:

  1. Количество лейкоцитов (WBC) ≥ 3 × 103/мкл
  2. Количество тромбоцитов ≥ 100 × 103/мкл
  3. Гемоглобин > 9 г/дл
  4. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × верхний предел нормы (ВГН)
  5. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН или ≤ 5 × ВГН для пациентов с метастазами в печень
  6. Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть < 3,0 мг/дл).
• Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Женщины-пациенты детородного возраста должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции, как указано в протоколе, в течение всего периода исследования в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Пациенты мужского пола детородного возраста должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, как указано в протоколе, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 120 дней после последней дозы исследуемой терапии. Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные средства контрацепции для пациента.

Критерий исключения

• В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения.
• Получал любую системную терапию для лечения распространенного или метастатического рака, включая иммунотерапевтические агенты, такие как антиген запрограммированной гибели клеток 1 (анти-PD-1), анти-PD-L1, анти-CD40 или антиген, ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами. 4 (анти-CTLA-4) антителотерапия.
• Имели предшествующее противораковое моноклональное антитело (mAb) в течение 4 недель до дня исследования 1 или кто не выздоровел (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от AE из-за агентов, введенных более чем за 4 недели до этого.

• Имели предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 30 дней до начала исследования, или кто не вылечился (т.е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от НЯ из-за ранее введенного агента.

  1. Примечание. Пациенты с невропатией ≤ 2 степени или алопецией ≤ 2 степени являются исключением из этого критерия и могут претендовать на участие в исследовании.
  2. Примечание. Если пациенты перенесли серьезную операцию, они должны адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
• Получала лучевую терапию на места биопсии.
• Получал предшествующую терапию ингибиторами тирозинкиназы или паллиативное облучение в течение 7 дней цикла 1/день 1.
• Наличие метастазов в активную центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозного менингита. Пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования по данным визуализации [с использованием идентичного метода визуализации для каждой оценки, либо магнитно-резонансной томографии (МРТ), либо компьютерной томографии (КТ)] в течение как минимум 4 недель до к первой дозе пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг и не принимают стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности.
• Наличие активного аутоиммунного заболевания, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения.
• Имеют диагноз иммунодефицита или получают постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день эквивалента преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения. Использование физиологических доз кортикостероидов может быть одобрено после консультации со Спонсором.
• Получил живую вакцину в течение 30 дней от запланированной даты начала лечения.
• Наличие активной инфекции, требующей системной терапии.
• Иметь в анамнезе чувствительность или аллергию на моноклональные антитела или иммуноглобулин G (IgG).
• В анамнезе аллогенная трансплантация костного мозга.
• Наличие в анамнезе вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2).
• Имеют известный активный гепатит B (например, поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] реактивный) или гепатит C (например, обнаружена РНК вируса гепатита C [HCV] [качественный]).
• Наличие неконтролируемого интеркуррентного заболевания, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, требующую лечения, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию.
• Иметь какое-либо основное заболевание, психическое заболевание или социальную ситуацию, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу проведение исследования в соответствии с протоколом или поставить под угрозу оценку НЯ.
• Есть плановая серьезная операция.
• Беременны или кормите грудью, или ожидают зачатия или отцовства детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• Кормящие женщины исключены из этого исследования, поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск НЯ у грудных детей, вторичный по отношению к лечению матери ниволумабом, персонализированными неоантигенными пептидами, адъювантом, ипилимумабом и APX005M.

• Наличие в анамнезе дополнительного инвазивного метастатического заболевания (кроме меланомы), за исключением следующего:

  1. Лица с инвазивным метастатическим заболеванием в анамнезе имеют право на участие, если они были здоровы в течение как минимум 2 лет и, по мнению исследователя, имеют низкий риск рецидива этого метастатического заболевания;
  2. Лица с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи, раком шейки матки in situ или локальным папиллярным раком щитовидной железы, которые прошли терапию с лечебной целью.
• Наличие тяжелой гиперчувствительности (≥ 3 степени) к ниволумабу и/или любому из его вспомогательных веществ.
• Наличие меланомы слизистых оболочек, увеальной меланомы или акральной лентигинозной меланомы.