Acalabrutinibe com bendamustina/rituximabe seguido de citarabina/rituximabe para linfoma de células do manto não tratado

Critério de inclusão:

• Linfoma de células do manto confirmado histologicamente com expressão documentada de Ciclina D1 por colorações imuno-histoquímicas e/ou t(11;14) por citogenética ou FISH.
• Presença de doença avaliável por imagem PET de acordo com a classificação de Lugano.
• Elegível para transplante autólogo de células-tronco.
• Entre 18 e 70 anos de idade, inclusive.
• Status de desempenho ECOG ≤ 2

• Medula óssea normal e função do órgão conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.000/mcL, a menos que, na opinião do médico assistente, a neutropenia seja devida a esplenomegalia ou envolvimento da medula óssea
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcL, a menos que, na opinião do médico assistente, a trombocitopenia seja devida a esplenomegalia ou envolvimento da medula óssea
  • Bilirrubina total ≤ 2,0 x IULN e AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN, exceto quando, na opinião do médico assistente, a elevação se deve ao envolvimento direto de linfoma (p. infiltração hepática ou obstrução biliar devido a linfoma) ou doença de Gilbert
  • Creatinina ≤ IULN OU depuração de creatinina ≥ 40 mL/min para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
• As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade, abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB (ou do representante legalmente autorizado, se aplicável).

Critério de exclusão:

• Qualquer quimioterapia ou radiação anterior para linfoma de células do manto. Curso curto de esteróides para alívio dos sintomas antes da apresentação é permitido.
• Linfoma meníngeo ou parenquimatoso cerebral sintomático.
• Exposição prévia a um inibidor de BTK.
• Atualmente recebendo quaisquer outros agentes investigativos.
• Uma história de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a acalabrutinibe, rituximabe, citarabina, bendamustina ou outros agentes usados ​​no estudo.
• Recebeu uma vacinação com vírus vivo dentro de 28 dias após a primeira dose do medicamento do estudo.
• Infecção fúngica, bacteriana, viral ou outra infecção sistêmica ativa não controlada (definida como a exibição de sinais/sintomas contínuos relacionados à infecção e sem melhora, apesar de antibióticos apropriados ou outro tratamento) ou tratamento anti-infeccioso intravenoso dentro de 2 semanas antes da primeira dose do estudo medicamento.
• Doença cardiovascular clinicamente significativa, como arritmias não controladas ou sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a triagem, ou qualquer doença cardíaca de Classe 3 ou 4, conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association, ou intervalo QT corrigido (QTc) > 480 ms na triagem. Exceção: indivíduos com fibrilação atrial assintomática controlada durante a triagem podem se inscrever no estudo.
• Síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal ou ressecção do estômago ou intestino delgado que provavelmente afeta a absorção, doença inflamatória intestinal sintomática, obstrução intestinal parcial ou completa ou restrições gástricas e cirurgia bariátrica, como bypass gástrico.
• Sangramento ativo ou história de diátese hemorrágica (por exemplo, hemofilia ou doença de von Willebrand).
• AIHA não controlada (anemia hemolítica autoimune) ou PTI (púrpura trombocitopênica idiopática).
• Presença de úlcera gastrointestinal diagnosticada por endoscopia até 3 meses antes da triagem.
• Requer tratamento com um forte inibidor/indutor do citocromo P450 3A4 (CYP3A4).
• Necessita ou recebe anticoagulação com varfarina ou antagonistas equivalentes da vitamina K (por exemplo, fenprocumon) dentro de 7 dias após a primeira dose do medicamento em estudo.
• Tempo de protrombina (PT)/INR ou aPTT (na ausência de anticoagulante lúpico) >2x LSN. Exceção: Excluem-se os indivíduos que recebem varfarina; no entanto, aqueles recebendo outra terapia anticoagulante que têm um INR/aPTT mais alto podem ser autorizados a se inscrever neste estudo após discussão com o PI.
• Requer tratamento com inibidores da bomba de prótons (por exemplo, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol ou pantoprazol). Indivíduos recebendo inibidores da bomba de prótons que mudam para antagonistas do receptor H2 ou antiácidos são elegíveis para inclusão neste estudo.
• História de doença/evento cerebrovascular significativo, incluindo acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana, dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento em estudo.
• Procedimento cirúrgico de grande porte dentro de 28 dias após a primeira dose do medicamento do estudo. Nota: Se um indivíduo passou por uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente de qualquer toxicidade e/ou complicações da intervenção antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Indivíduos com status sorológico refletindo infecção ativa por hepatite viral B ou C. Indivíduos que são positivos para o anticorpo central da hepatite B, mas negativos para o antígeno de superfície, precisarão de reação em cadeia da polimerase (PCR) negativa antes da inscrição. Pacientes positivos para antígeno de superfície de hepatite B ou positivos para PCR serão excluídos. Indivíduos positivos para anticorpos contra hepatite C precisarão de PCR negativo antes da inscrição. Indivíduos com PCR positivo para hepatite C serão excluídos.
• Grávida e/ou lactante. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias após a entrada no estudo.
• Positividade conhecida para HIV na terapia antirretroviral combinada devido ao potencial para interações farmacocinéticas com acalabrutinibe. Além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula