Акалабрутиниб с бендамустином/ритуксимабом, а затем цитарабином/ритуксимабом при нелеченой мантийно-клеточной лимфоме

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденная лимфома из мантийных клеток с подтвержденной экспрессией циклина D1 с помощью иммуногистохимического окрашивания и/или t(11;14) с помощью цитогенетики или FISH.
• Наличие оцениваемого заболевания с помощью ПЭТ-изображения по классификации Лугано.
• Подходит для трансплантации аутологичных стволовых клеток.
• Возраст от 18 до 70 лет включительно.
• Статус производительности ECOG ≤ 2

• Нормальная функция костного мозга и органов, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1000/мкл, если, по мнению лечащего врача, нейтропения не связана с спленомегалией или поражением костного мозга
  • Тромбоциты ≥ 100 000/мкл, если, по мнению лечащего врача, тромбоцитопения не связана с спленомегалией или поражением костного мозга
  • Общий билирубин ≤ 2,0 x IULN и АСТ (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3,0 x IULN, за исключением случаев, когда, по мнению лечащего врача, повышение связано с непосредственным поражением лимфомы (например, печеночная инфильтрация или обструкция желчевыводящих путей из-за лимфомы) или болезнь Жильбера
  • Креатинин ≤ IULN ИЛИ клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью, воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписать одобренный IRB письменный документ информированного согласия (или документ законного представителя, если применимо).

Критерий исключения:

• Любая предыдущая химиотерапия или облучение по поводу мантийноклеточной лимфомы. Допускается короткий курс стероидов для облегчения симптомов до поступления.
• Симптоматическая менингеальная или паренхиматозная лимфома головного мозга.
• Предварительное воздействие ингибитора БТК.
• В настоящее время получает любые другие исследовательские агенты.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу акалабрутинибу, ритуксимабу, цитарабину, бендамустину или другим агентам, использованным в исследовании.
• Получили вакцинацию живым вирусом в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата.
• Неконтролируемая активная системная грибковая, бактериальная, вирусная или другая инфекция (определяемая как наличие продолжающихся признаков/симптомов, связанных с инфекцией, без улучшения, несмотря на соответствующие антибиотики или другое лечение) или внутривенное противоинфекционное лечение в течение 2 недель до первой дозы исследования лекарство.
• Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемая или симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после скрининга, или любое сердечное заболевание класса 3 или 4 по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или скорректированный интервал QT (QTc) > 480 мс при просмотре. Исключение: субъекты с контролируемой бессимптомной мерцательной аритмией во время скрининга допускаются к участию в исследовании.
• Синдром мальабсорбции, заболевание, значительно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, или резекция желудка или тонкой кишки, которая может повлиять на всасывание, симптоматическое воспалительное заболевание кишечника, частичная или полная кишечная непроходимость, желудочные ограничения и бариатрические операции, такие как шунтирование желудка.
• Активное кровотечение или геморрагический диатез в анамнезе (например, гемофилия или болезнь фон Виллебранда).
• Неконтролируемая АИГА (аутоиммунная гемолитическая анемия) или ИТП (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура).
• Наличие язвы желудочно-кишечного тракта, диагностированной при эндоскопии в течение 3 месяцев до скрининга.
• Требуется лечение сильным ингибитором/индуктором цитохрома P450 3A4 (CYP3A4).
• Требует или получает антикоагулянтную терапию варфарином или эквивалентными антагонистами витамина К (например, фенпрокумоном) в течение 7 дней после первой дозы исследуемого препарата.
• Протромбиновое время (ПВ)/МНО или аЧТВ (при отсутствии волчаночного антикоагулянта) >2x ВГН. Исключение: исключены субъекты, получающие варфарин; однако тем, кто получает другую антикоагулянтную терапию и имеет более высокое МНО/аЧТВ, может быть разрешено участвовать в этом исследовании после обсуждения с ИП.
• Требуется лечение ингибиторами протонной помпы (например, омепразолом, эзомепразолом, лансопразолом, декслансопразолом, рабепразолом или пантопразолом). Субъекты, получающие ингибиторы протонной помпы, которые переходят на антагонисты Н2-рецепторов или антациды, имеют право на участие в этом исследовании.
• История серьезного цереброваскулярного заболевания/события, включая инсульт или внутричерепное кровоизлияние, в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
• Серьезная хирургическая процедура в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от любой токсичности и/или осложнений после вмешательства до первой дозы исследуемого препарата.
• Субъекты с серологическим статусом, отражающим активную инфекцию вирусного гепатита B или C. Субъектам, которые являются положительными по ядерным антителам к гепатиту В, но отрицательными по поверхностному антигену, потребуется отрицательная полимеразная цепная реакция (ПЦР) перед зачислением. Пациенты с положительным результатом на поверхностный антиген гепатита В или с положительным результатом ПЦР будут исключены. Субъектам с положительным результатом на антитела к гепатиту С потребуется отрицательный результат ПЦР до регистрации. Субъекты с положительным результатом ПЦР на гепатит С будут исключены.
• Беременные и/или кормящие грудью. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней после включения в исследование.
• Известный ВИЧ-положительный результат при комбинированной антиретровирусной терапии из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с акалабрутинибом. Кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костносупрессивной терапией.