Inibidor do ponto de verificação imune de manutenção após quimiorradiação pós-operatória em indivíduos com HNSCC negativo para HPV (ADHERE)

Critério de inclusão:

• Pacientes com carcinoma de células escamosas da cavidade oral (excluindo lábio), laringe, hipofaringe ou orofaringe p16-negativo (p16 determinado localmente)
• Tratamento cirúrgico não mais do que 4 semanas antes da randomização (que pode incluir revisões, retalhos secundários etc., VACs) com cicatrização completa da ferida no máximo 4 semanas após o procedimento inicial
• Com alto risco de recorrência locorregional com base na extensão extranodal (ENE) e/ou margem de ressecção R1 < 1 mm, conforme documentado no relatório de patologia da cirurgia.
• Com patologia pós-operatória estágio III ou IV ou estágio II, mas com margens positivas (baseado na 8ª edição do AJCC)
• Disponibilidade do bloco de tecido tumoral FFPE da amostra de ressecção
• Disponibilidade de relatórios operatórios e patológicos e imagens de diagnóstico pré-operatório para revisão retrospectiva
• Status de desempenho ECOG 0-1
• Idade ≥ 18 anos
• Funções adequadas da medula óssea, hepática e renal dentro de 7 dias a partir da randomização
• O audiograma deve estar dentro da faixa normal
• Quimiorradiação planejada para começar dentro de no máximo 2 semanas a partir da randomização. Sempre que indicado, a exodontia deve ser realizada pelo menos 10 dias antes do início da TRC.
• Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para mulheres na pré-menopausa dentro de 72 horas antes da randomização.
• Pacientes com potencial para engravidar/reprodutivo devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes com base na orientação do Grupo de Facilitação de Ensaios Clínicos (CFTG) desde a randomização até 90 dias após a última dose de Durvalumabe/placebo (Apêndice I) ou 6 meses após a última CRT, o que for mais longo.
• Indivíduos do sexo feminino que estejam amamentando devem interromper a amamentação antes da randomização até 90 dias após a última dose de Durvalumabe.
• O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
• Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com CRT ou Durvalumabe podem ser incluídos somente após consulta com o médico da pesquisa clínica
• Antes da randomização do paciente, o consentimento informado por escrito deve ser fornecido de acordo com o ICH/GCP e os regulamentos nacionais/locais

Critério de exclusão:

• Evidência de metástases distantes antes e depois da cirurgia
• Qualquer evidência de recorrência locorregional precoce após a cirurgia
• Qualquer tratamento anterior com quimioterapia, radioterapia ou cetuximabe
• Qualquer tratamento anterior com um inibidor de PD1 ou PD-L1, incluindo Durvalumabe, um inibidor de CTLA-4 incluindo tremelimumabe ou outros inibidores de checkpoint ou outra imunoterapia durante os últimos 12 meses
• Qualquer contra-indicação para cisplatina e radioterapia
• Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau ≥2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão.
• Peso corporal </=30 kg
• Qualquer quimioterapia concomitante, terapia biológica ou hormonal para o tratamento do câncer. O uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável.
• Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da inscrição, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não devem exceder 10 mg/dia de prednisona, ou corticosteroide equivalente, ou esteroides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)
• Histórico de transplante alogênico de órgãos
• Recebimento de vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da inscrição Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo Durvalumabe e até 30 dias após a última dose de Durvalumabe.
• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc). Os seguintes distúrbios são aceitáveis:
• Vitiligo ou alopecia
• Hipotireoidismo (ex. após a síndrome de Hashimoto) estável na reposição hormonal
• Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
• Doença ativa nos últimos 5 anos pode ser incluída, mas somente após consulta com o médico assistente
• Doença celíaca controlada apenas com dieta
• diverticulose
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida à cisplatina e Durvalumabe ou a qualquer um de seus excipientes
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada (definida como pressão arterial acima de 160/90 mm Hg apesar da medicação), angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, doença crônica grave condições gastrointestinais associadas a diarreia, úlcera péptica ativa ou gastrite, cirrose hepática CHILD B+, C, diáteses hemorrágicas ativas
• História de imunodeficiência primária ativa
• Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)), hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana ( anticorpos HIV 1/2 positivos). Pacientes com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.
• História de outra malignidade primária, com exceção de:
• Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥5 anos antes da inscrição e de baixo risco potencial de recorrência
• Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
• Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
• História de metástases cerebrais sintomáticas e carcinomatose leptomeníngea
• Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional
• Indivíduos do sexo feminino que estão grávidas ou indivíduos do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a randomização até 90 dias após a última dose de Durvalumabe
• Qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa aumentar o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de dar consentimento informado por escrito, ou dificultar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento; essas condições devem ser discutidas com o paciente antes do registro no estudo