Vedligeholdelse af immun checkpoint-hæmmer efter postoperativ kemo-stråling hos personer med HPV-negativ HNSCC (ADHERE)

Inklusionskriterier:

• Patienter med pladecellekarcinom i mundhulen (eksklusive læbe), strubehoved, hypopharynx eller p16-negativ oropharynx (p16 bestemt lokalt)
• Kirurgisk behandling ikke mere end 4 uger før randomisering (som kan omfatte revisioner, sekundære klapper osv., VAC'er) med fuldført sårheling senest 4 uger efter den indledende procedure
• Ved høj risiko for lokoregionalt recidiv baseret på ekstranodal ekstension (ENE) og/eller R1 resektionsmargin < 1 mm, som dokumenteret i patologirapporten for operationen.
• Med postoperativ patologi stadium III eller IV eller stadium II, men med positive marginer (baseret på AJCC 8. udgave)
• Tilgængelighed af FFPE-tumorvævsblok fra resektionsprøven
• Tilgængelighed af operations- og patologirapport og præoperative diagnostiske billeder til retrospektiv gennemgang
• ECOG Performance status 0-1
• Alder ≥ 18 år
• Tilstrækkelige knoglemarvs-, lever- og nyrefunktioner inden for 7 dage fra randomisering
• Audiogrammet skal være inden for normalområdet
• Kemoradiation var planlagt til at starte inden for maksimalt 2 uger fra randomisering. Når det er indiceret, bør tandudtrækning udføres mindst 10 dage før starten af ​​CRT.
• Evidens for postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter inden for 72 timer før randomisering.
• Patienter i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge højeffektive præventionsmetoder baseret på vejledningen fra Clinical Trials Facilitation Group (CFTG) fra randomisering op til 90 dage efter den sidste dosis af Durvalumab/placebo (tillæg I) eller 6 måneder efter den sidste. CRT, alt efter hvad der er længst.
• Kvindelige forsøgspersoner, der ammer, bør afbryde amningen før randomisering til 90 dage efter den sidste dosis af Durvalumab.
• Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.
• Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med CRT eller Durvalumab, må kun inkluderes efter samråd med den kliniske forskningslæge
• Inden patientrandomisering skal der gives skriftligt informeret samtykke i henhold til ICH/GCP og nationale/lokale regler

Ekskluderingskriterier:

• Evidens for fjernmetastaser før og efter operationen
• Ethvert tegn på tidligt lokoregionalt tilbagefald efter operationen
• Enhver tidligere behandling med kemoterapi, strålebehandling eller cetuximab
• Enhver tidligere behandling med en PD1- eller PD-L1-hæmmer, inklusive Durvalumab, en CTLA-4-hæmmer inklusive tremelimumab eller andre checkpoint-hæmmere eller anden immunterapi i løbet af de sidste 12 måneder
• Enhver kontraindikation for cisplatin og strålebehandling
• Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne.
• Kropsvægt </=30 kg
• Enhver samtidig kemoterapi, biologisk eller hormonbehandling til kræftbehandling. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel.
• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før indskrivning, med undtagelse af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/dag af prednison, eller et tilsvarende kortikosteroid, eller steroider som præmedicinering for overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)
• Historie om allogen organtransplantation
• Modtagelse af levende svækket vaccination inden for 30 dage før indskrivning Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de får Durvalumab og op til 30 dage efter den sidste dosis af Durvalumab.
• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis, systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangitis, Graves' sygdom, rheumatoid arthritis, uveitis, uveitis etc.). Følgende lidelser er acceptable:
• Vitiligo eller alopeci
• Hypothyroidisme (f. efter Hashimoto syndrom) stabil på hormonudskiftning
• Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
• Aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med den behandlende læge
• Cøliaki kontrolleret af kosten alene
• Divertikulose
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for cisplatin og Durvalumab eller et eller flere af dets hjælpestoffer
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension (defineret som blodtryk over 160/90 mm Hg trods medicin), ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlig kronisk gastrointestinale tilstande forbundet med diarré, aktiv mavesår eller gastritis, levercirrhose CHILD B+, C, aktive blødende diateser
• Anamnese med aktiv primær immundefekt
• Aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C eller human immundefektvirus ( positive HIV 1/2 antistoffer). Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.
• Anamnese med en anden primær malignitet med undtagelse af:
• Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥5 år før indskrivning og med lav potentiel risiko for tilbagefald
• Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
• Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom
• Anamnese med symptomatiske hjernemetastaser og leptomeningeal carcinomatose
• Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie
• Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide eller mandlige eller kvindelige forsøgspersoner med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra randomisering til 90 dage efter den sidste dosis af Durvalumab
• Enhver psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk tilstand, der kan øge risikoen for at pådrage sig AE'er eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke eller hæmme overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen; disse forhold bør drøftes med patienten inden registrering i forsøget