Erhaltungs-Immun-Checkpoint-Inhibitor nach postoperativer Chemo-Bestrahlung bei Patienten mit HPV-negativem HNSCC (ADHERE)

Einschlusskriterien:

• Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der Mundhöhle (außer Lippe), Kehlkopf, Hypopharynx oder p16-negativem Oropharynx (p16 lokal bestimmt)
• Chirurgische Behandlung nicht später als 4 Wochen vor der Randomisierung (einschließlich Revisionen, sekundärer Lappenplastik usw., VACs) mit abgeschlossener Wundheilung spätestens 4 Wochen nach dem ersten Eingriff
• Es besteht ein hohes Risiko für ein lokoregionäres Rezidiv aufgrund der extranodalen Extension (ENE) und/oder des R1-Resektionsrandes < 1 mm, wie im Pathologiebericht der Operation dokumentiert.
• Mit postoperativer Pathologie im Stadium III oder IV oder im Stadium II, aber mit positiven Rändern (basierend auf der 8. Auflage des AJCC)
• Verfügbarkeit eines FFPE-Tumorgewebeblocks aus der Resektionsprobe
• Verfügbarkeit von Operations- und Pathologieberichten sowie präoperativen Diagnosebildern zur retrospektiven Überprüfung
• ECOG-Leistungsstatus 0-1
• Alter ≥ 18 Jahre
• Angemessene Knochenmarks-, Leber- und Nierenfunktionen innerhalb von 7 Tagen nach der Randomisierung
• Das Audiogramm muss im normalen Bereich liegen
• Der Beginn der Radiochemotherapie ist innerhalb von maximal 2 Wochen nach der Randomisierung geplant. Wann immer angezeigt, sollte die Zahnextraktion mindestens 10 Tage vor Beginn der CRT durchgeführt werden.
• Nachweis des postmenopausalen Status oder eines negativen Urin- oder Serumschwangerschaftstests für weibliche Patientinnen vor der Menopause innerhalb von 72 Stunden vor der Randomisierung.
• Patienten im gebärfähigen/gebärfähigen Alter müssen der Anwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden zustimmen, die auf den Leitlinien der Clinical Trials Facilitation Group (CFTG) basieren, von der Randomisierung bis zu 90 Tage nach der letzten Dosis von Durvalumab/Placebo (Anhang I) oder 6 Monate nach der letzten CRT, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
• Stillende weibliche Probanden sollten vor der Randomisierung bis 90 Tage nach der letzten Durvalumab-Dosis mit dem Stillen aufhören.
• Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen einschließlich der Nachsorge.
• Patienten mit irreversibler Toxizität, von der nicht vernünftigerweise zu erwarten ist, dass sie sich durch die Behandlung mit CRT oder Durvalumab verschlimmert, dürfen nur nach Rücksprache mit dem klinischen Forschungsarzt eingeschlossen werden
• Vor der Randomisierung des Patienten muss eine schriftliche Einverständniserklärung gemäß ICH/GCP und nationalen/lokalen Vorschriften abgegeben werden

Ausschlusskriterien:

• Nachweis von Fernmetastasen vor und nach der Operation
• Irgendwelche Hinweise auf ein frühes lokoregionäres Rezidiv nach der Operation
• Jede vorherige Behandlung mit Chemotherapie, Strahlentherapie oder Cetuximab
• Jede frühere Behandlung mit einem PD1- oder PD-L1-Inhibitor, einschließlich Durvalumab, einem CTLA-4-Inhibitor, einschließlich Tremelimumab oder anderen Checkpoint-Inhibitoren oder einer anderen Immuntherapie während der letzten 12 Monate
• Jegliche Kontraindikation für Cisplatin und Strahlentherapie
• Jede ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten.
• Körpergewicht </=30 kg
• Jede gleichzeitige Chemotherapie, biologische oder hormonelle Therapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
• Aktuelle oder frühere Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison oder ein gleichwertiges Kortikosteroid oder Steroide als Prämedikation nicht überschreiten dürfen bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)
• Geschichte der allogenen Organtransplantation
• Erhalt einer abgeschwächten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung. Hinweis: Patienten, wenn sie eingeschrieben sind, sollten während der Behandlung mit Durvalumab und bis zu 30 Tage nach der letzten Durvalumab-Dosis keinen Lebendimpfstoff erhalten.
• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis, systemischer Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis, usw.). Folgende Störungen sind akzeptabel:
• Vitiligo oder Alopezie
• Hypothyreose (z.B. nach Hashimoto-Syndrom) stabil unter Hormonersatz
• Jede chronische Hauterkrankung, die keiner systemischen Therapie bedarf
• Aktive Erkrankungen in den letzten 5 Jahren können einbezogen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem behandelnden Arzt
• Zöliakie kann allein durch die Ernährung kontrolliert werden
• Divertikulose
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Cisplatin und Durvalumab oder einen seiner Hilfsstoffe
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische Herzinsuffizienz, unkontrollierte Hypertonie (definiert als Blutdruck über 160/90 mm Hg trotz Medikamenteneinnahme), instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Erkrankung Magen-Darm-Erkrankungen im Zusammenhang mit Durchfall, aktiver Magengeschwürerkrankung oder Gastritis, Leberzirrhose KIND B+, C, aktive Blutungsdiathese
• Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche
• Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und radiologische Befunde sowie TB-Tests gemäß der örtlichen Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntermaßen positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C oder humanes Immundefizienzvirus ( positive HIV-1/2-Antikörper). Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit einer früheren oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein eines Hepatitis-B-Kernantikörpers [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg). Patienten mit positivem Hepatitis-C-Antikörper (HCV) sind nur dann teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerasekettenreaktion negativ für HCV-RNA ist.
• Vorgeschichte eines anderen primären Malignoms mit Ausnahme von:
• Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der Einschreibung behandelt wurde und ein geringes potenzielles Risiko für ein Wiederauftreten aufweist
• Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
• Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
• Vorgeschichte symptomatischer Hirnmetastasen und leptomeningealer Karzinomatose
• Gleichzeitige Einschreibung in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie
• Weibliche Probanden, die schwanger sind, oder männliche oder weibliche Probanden mit reproduktivem Potenzial, die nicht bereit sind, von der Randomisierung bis 90 Tage nach der letzten Durvalumab-Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden
• Jeder psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Zustand, der das Risiko unerwünschter Ereignisse erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, beeinträchtigen oder die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans behindern könnte; Diese Bedingungen sollten vor der Registrierung für die Studie mit dem Patienten besprochen werden