Inhibidor del punto de control inmunitario de mantenimiento después de la quimiorradiación posoperatoria en sujetos con HNSCC VPH negativo (ADHERE)

Criterios de inclusión:

• Pacientes con carcinoma de células escamosas de la cavidad oral (excluido el labio), laringe, hipofaringe u orofaringe p16 negativo (p16 determinado localmente)
• Tratamiento quirúrgico no más de 4 semanas antes de la aleatorización (que puede incluir revisiones, colgajos secundarios, etc., VAC) con cicatrización completa de la herida no más de 4 semanas después del procedimiento inicial
• Con alto riesgo de recidiva locorregional en base a extensión extraganglionar (ENE) y/o margen de resección R1 < 1 mm, según documentado en el informe anatomopatológico de la cirugía.
• Con patología posoperatoria en estadio III o IV o estadio II pero con márgenes positivos (basado en AJCC 8.ª edición)
• Disponibilidad de bloque de tejido tumoral FFPE de la muestra de resección
• Disponibilidad de informes operativos y patológicos e imágenes diagnósticas preoperatorias para revisión retrospectiva
• ECOG Estado de rendimiento 0-1
• Edad ≥ 18 años
• Funciones adecuadas de la médula ósea, el hígado y los riñones dentro de los 7 días posteriores a la aleatorización
• El audiograma debe estar dentro del rango normal
• Se planificó que la quimiorradiación comenzara en un plazo máximo de 2 semanas desde la aleatorización. Siempre que esté indicado, la extracción dental debe realizarse al menos 10 días antes del inicio de la TRC.
• Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas dentro de las 72 horas anteriores a la aleatorización.
• Los pacientes en edad fértil/reproductiva deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos basados ​​en la guía del Clinical Trials Facilitation Group (CFTG) desde la aleatorización hasta 90 días después de la última dosis de Durvalumab/placebo (Apéndice I) o 6 meses después de la última CRT, el que sea más largo.
• Las mujeres que estén amamantando deben interrumpir la lactancia antes de la aleatorización hasta 90 días después de la última dosis de Durvalumab.
• El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
• Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se agraven con el tratamiento con CRT o Durvalumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico de investigación clínica.
• Antes de la aleatorización del paciente, se debe otorgar un consentimiento informado por escrito de acuerdo con ICH/GCP y las reglamentaciones nacionales/locales.

Criterio de exclusión:

• Evidencia de metástasis a distancia antes y después de la cirugía
• Cualquier evidencia de recurrencia locorregional temprana después de la cirugía
• Cualquier tratamiento previo con quimioterapia, radioterapia o cetuximab
• Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PD1 o PD-L1, incluido Durvalumab, un inhibidor de CTLA-4, incluido tremelimumab u otros inhibidores de puntos de control u otra inmunoterapia durante los últimos 12 meses
• Cualquier contraindicación para el cisplatino y la radioterapia
• Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión.
• Peso corporal </=30 kg
• Cualquier quimioterapia concurrente, terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal).
• Uso actual o previo de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la inscripción, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona, o un corticosteroide equivalente, o esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
• Historia del trasplante alogénico de órganos
• Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la inscripción Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben Durvalumab y hasta 30 días después de la última dosis de Durvalumab.
• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluyendo enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis, lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.). Los siguientes trastornos son aceptables:
• Vitíligo o alopecia
• Hipotiroidismo (por ej. después del síndrome de Hashimoto) estable con reemplazo hormonal
• Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
• Se puede incluir la enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico tratante.
• Enfermedad celíaca controlada solo con dieta
• diverticulosis
• Alergia o hipersensibilidad conocida al cisplatino y al durvalumab o a alguno de sus excipientes
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada (definida como presión arterial superior a 160/90 mm Hg a pesar de la medicación), angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar crónica grave. afecciones gastrointestinales asociadas con diarrea, úlcera péptica activa o gastritis, cirrosis hepática NIÑO B+, C, diátesis hemorrágica activa
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa
• Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana ( anticuerpos VIH 1/2 positivos). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria con la excepción de:
• Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥5 años antes de la inscripción y de bajo riesgo potencial de recurrencia
• Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
• Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
• Antecedentes de metástasis cerebrales sintomáticas y carcinomatosis leptomeníngea
• Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista
• Sujetos femeninos que están embarazadas o sujetos masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la aleatorización hasta 90 días después de la última dosis de Durvalumab
• Cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda aumentar el riesgo de sufrir EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito, o dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el programa de seguimiento; estas condiciones deben discutirse con el paciente antes de registrarse en el ensayo