Inhibiteur de point de contrôle immunitaire de maintenance après une chimio-radiothérapie postopératoire chez des sujets atteints de HNSCC HPV négatif (ADHERE)

Critère d'intégration:

• Patients atteints d'un carcinome épidermoïde de la cavité buccale (à l'exclusion de la lèvre), du larynx, de l'hypopharynx ou de l'oropharynx p16 négatif (p16 déterminé localement)
• Traitement chirurgical pas plus de 4 semaines avant la randomisation (qui peut inclure des révisions, des lambeaux secondaires, etc., VAC) avec une cicatrisation complète de la plaie au plus tard 4 semaines après la procédure initiale
• À haut risque de récidive locorégionale basée sur l'extension extranodale (ENE) et/ou la marge de résection R1 < 1 mm, comme documenté dans le rapport de pathologie de la chirurgie.
• Avec pathologie postopératoire stade III ou IV ou stade II mais avec des marges positives (basé sur AJCC 8e édition)
• Disponibilité du bloc de tissu tumoral FFPE à partir de l'échantillon de résection
• Disponibilité du rapport opératoire et pathologique et des images diagnostiques préopératoires pour examen rétrospectif
• Statut de performance ECOG 0-1
• Âge ≥ 18 ans
• Fonctions adéquates de la moelle osseuse, du foie et des reins dans les 7 jours suivant la randomisation
• L'audiogramme doit être dans la plage normale
• La chimioradiothérapie devait commencer dans un délai maximum de 2 semaines à compter de la randomisation. Chaque fois qu'indiqué, l'extraction dentaire doit être effectuée au moins 10 jours avant le début du CRT.
• Preuve du statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les patientes pré-ménopausées dans les 72 heures précédant la randomisation.
• Les patientes en âge de procréer/potentiel reproductif doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces basées sur les directives du groupe de facilitation des essais cliniques (CFTG) depuis la randomisation jusqu'à 90 jours après la dernière dose de Durvalumab/placebo (Annexe I) ou 6 mois après la dernière CRT, selon la durée la plus longue.
• Les sujets féminins qui allaitent doivent interrompre l'allaitement avant la randomisation jusqu'à 90 jours après la dernière dose de Durvalumab.
• Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.
• Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne peut raisonnablement s'attendre à ce qu'elle soit exacerbée par un traitement par CRT ou Durvalumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de recherche clinique
• Avant la randomisation du patient, un consentement éclairé écrit doit être donné conformément à l'ICH/GCP et aux réglementations nationales/locales

Critère d'exclusion:

• Preuve de métastases à distance avant et après la chirurgie
• Tout signe de récidive locorégionale précoce après chirurgie
• Tout traitement antérieur par chimiothérapie, radiothérapie ou cetuximab
• Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PD1 ou de PD-L1, y compris le Durvalumab, un inhibiteur de CTLA-4, y compris le tremelimumab ou d'autres inhibiteurs de points de contrôle ou une autre immunothérapie au cours des 12 derniers mois
• Toute contre-indication au cisplatine et à la radiothérapie
• Toute toxicité non résolue NCI CTCAE Grade ≥ 2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion.
• Poids corporel </=30 kg
• Toute chimiothérapie, thérapie biologique ou hormonale concomitante pour le traitement du cancer. L'utilisation concomitante d'une hormonothérapie pour des affections non liées au cancer (par exemple, une hormonothérapie substitutive) est acceptable.
• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant l'inscription, à l'exception des corticostéroïdes intranasaux et inhalés ou des corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone, ou un corticostéroïde équivalent, ou des stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (p. ex., prémédication par tomodensitométrie)
• Antécédents de greffe allogénique d'organes
• Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l'inscription
• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite, lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangite, maladie de Graves, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.). Les troubles suivants sont acceptables :
• Vitiligo ou alopécie
• Hypothyroïdie (par ex. suite au syndrome de Hashimoto) stable sous traitement hormonal substitutif
• Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
• La maladie active au cours des 5 dernières années peut être incluse mais seulement après consultation avec le médecin traitant
• Maladie cœliaque contrôlée uniquement par l'alimentation
• Diverticulose
• Allergie ou hypersensibilité connue au cisplatine et au durvalumab ou à l'un de ses excipients
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée (définie comme une pression artérielle supérieure à 160/90 mm Hg malgré la prise de médicaments), angor instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, maladie chronique grave affections gastro-intestinales associées à une diarrhée, un ulcère peptique actif ou une gastrite, une cirrhose du foie ENFANT B+, C, diathèses hémorragiques actives
• Antécédents d'immunodéficience primaire active
• Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du VHB (HBsAg)), hépatite C ou virus de l'immunodéficience humaine ( anticorps VIH 1/2 positifs). Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
• Antécédents d'une autre tumeur maligne primaire à l'exception de :
• Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue ≥ 5 ans avant l'inscription et à faible risque potentiel de récidive
• Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie
• Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie
• Antécédents de métastases cérébrales symptomatiques et de carcinose leptoméningée
• Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle
• Sujets féminins enceintes ou sujets masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser une contraception efficace de la randomisation jusqu'à 90 jours après la dernière dose de Durvalumab
• Toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique susceptible d'augmenter le risque de survenue d'EI ou de compromettre la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit, ou d'entraver le respect du protocole de l'étude et du calendrier de suivi ; ces conditions doivent être discutées avec le patient avant l'inscription à l'essai