Inibitore del check-point immunitario di mantenimento in seguito a chemio-radiazione post-operatoria in soggetti con HNSCC HPV-negativo (ADHERE)

Criterio di inclusione:

• Pazienti con carcinoma a cellule squamose del cavo orale (escluso il labbro), della laringe, dell'ipofaringe o dell'orofaringe p16-negativo (p16 determinato localmente)
• Trattamento chirurgico non più di 4 settimane prima della randomizzazione (che può includere revisioni, lembi secondari ecc., VAC) con guarigione della ferita completata non oltre 4 settimane dopo la procedura iniziale
• Ad alto rischio di recidiva locoregionale sulla base di estensione extranodale (ENE) e/o margine di resezione R1 < 1 mm, come documentato nel referto patologico dell'intervento chirurgico.
• Con patologia postoperatoria stadio III o IV o stadio II ma con margini positivi (basato su AJCC 8a edizione)
• Disponibilità di blocco di tessuto tumorale FFPE dal campione di resezione
• Disponibilità del referto operatorio e patologico e delle immagini diagnostiche preoperatorie per la revisione retrospettiva
• Stato delle prestazioni ECOG 0-1
• Età ≥ 18 anni
• Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale entro 7 giorni dalla randomizzazione
• L'audiogramma deve rientrare nel range normale
• La chemioradioterapia dovrebbe iniziare entro un massimo di 2 settimane dalla randomizzazione. Quando indicato, l'estrazione dentale deve essere effettuata almeno 10 giorni prima dell'inizio della CRT.
• - Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti in pre-menopausa femminile entro 72 ore prima della randomizzazione.
• Le pazienti in età fertile/potenziale riproduttiva devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci basati sulla guida del Clinical trials Facilitation Group (CFTG) dalla randomizzazione fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di Durvalumab/placebo (Appendice I) o 6 mesi dopo l'ultima CRT, qualunque sia il più lungo.
• I soggetti di sesso femminile che allattano al seno devono interrompere l'allattamento prima della randomizzazione a 90 giorni dopo l'ultima dose di Durvalumab.
• - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.
• I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con CRT o Durvalumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico responsabile della ricerca clinica
• Prima della randomizzazione del paziente, deve essere fornito il consenso informato scritto secondo ICH/GCP e le normative nazionali/locali

Criteri di esclusione:

• Evidenza di metastasi a distanza prima e dopo l'intervento chirurgico
• Qualsiasi evidenza di recidiva locoregionale precoce dopo l'intervento chirurgico
• Qualsiasi precedente trattamento con chemioterapia, radioterapia o cetuximab
• Qualsiasi precedente trattamento con un inibitore PD1 o PD-L1, incluso Durvalumab, un inibitore CTLA-4 incluso tremelimumab o altri inibitori del checkpoint o altra immunoterapia durante gli ultimi 12 mesi
• Qualsiasi controindicazione al cisplatino e alla radioterapia
• Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE ≥2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione.
• Peso corporeo </=30 kg
• Qualsiasi chemioterapia concomitante, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. L'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad esempio, terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.
• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori nei 14 giorni precedenti l'arruolamento, con l'eccezione di corticosteroidi intranasali e inalatori o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone, o un corticosteroide equivalente, o steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (p. es., premedicazione con TAC)
• Storia del trapianto di organi allogenici
• Ricevimento della vaccinazione viva attenuata entro 30 giorni prima dell'arruolamento Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere il vaccino vivo durante il trattamento con Durvalumab e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di Durvalumab.
• Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. eccetera.). Sono accettabili i seguenti disturbi:
• Vitiligine o alopecia
• ipotiroidismo (es. dopo la sindrome di Hashimoto) stabile alla sostituzione ormonale
• Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
• La malattia attiva negli ultimi 5 anni può essere inclusa, ma solo dopo aver consultato il medico curante
• Celiachia controllata dalla sola dieta
• Diverticolosi
• Allergia o ipersensibilità nota al cisplatino e al durvalumab o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti
• Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata (definita come pressione arteriosa superiore a 160/90 mm Hg nonostante i farmaci), angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, malattia cronica grave condizioni gastrointestinali associate a diarrea, ulcera peptica attiva o gastrite, cirrosi epatica CHILD B+, C, diatesi emorragica attiva
• Storia di immunodeficienza primaria attiva
• Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C o virus dell'immunodeficienza umana ( anticorpi HIV 1/2 positivi). Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
• Storia di un altro tumore maligno primario ad eccezione di:
• Neoplasie trattate con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥5 anni prima dell'arruolamento e con basso rischio potenziale di recidiva
• Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
• Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
• Storia di metastasi cerebrali sintomatiche e carcinomatosi leptomeningea
• Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico
• Soggetti di sesso femminile in gravidanza o soggetti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dalla randomizzazione a 90 giorni dopo l'ultima dose di Durvalumab
• Qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa aumentare il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto o ostacolare il rispetto del protocollo dello studio e del programma di follow-up; queste condizioni dovrebbero essere discusse con il paziente prima della registrazione nello studio