Udržovací inhibitor kontrolního bodu imunitního systému po pooperačním chemoradiaci u subjektů s HPV-negativní HNSCC (ADHERE)

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti se spinocelulárním karcinomem dutiny ústní (kromě rtu), hrtanu, hypofaryngu nebo p16-negativního orofaryngu (p16 stanoveno lokálně)
• Chirurgická léčba ne více než 4 týdny před randomizací (která může zahrnovat revize, sekundární laloky atd., VAC) s úplným zhojením rány nejpozději 4 týdny po počátečním výkonu
• Při vysokém riziku lokoregionální recidivy na základě extranodální extenze (ENE) a/nebo R1 resekčního okraje < 1 mm, jak je dokumentováno v patologické zprávě o operaci.
• S pooperační patologií stadia III nebo IV nebo stadia II, ale s pozitivními okraji (na základě AJCC 8. vydání)
• Dostupnost FFPE bloku nádorové tkáně z resekčního vzorku
• Dostupnost operační a patologické zprávy a předoperačních diagnostických snímků pro retrospektivní kontrolu
• ECOG Stav výkonu 0-1
• Věk ≥ 18 let
• Přiměřené funkce kostní dřeně, jater a ledvin do 7 dnů od randomizace
• Audiogram musí být v normálním rozsahu
• Chemoradiace měla začít maximálně do 2 týdnů od randomizace. Kdykoli je to indikováno, extrakce zubů by měla být provedena nejméně 10 dní před zahájením CRT.
• Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u pacientek před menopauzou během 72 hodin před randomizací.
• Pacientky ve fertilním/reprodukčním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce na základě doporučení Skupiny pro usnadnění klinických studií (CFTG) od randomizace do 90 dnů po poslední dávce Durvalumabu/placeba (příloha I) nebo 6 měsíců po poslední CRT, podle toho, co je delší.
• Kojící ženy by měly přerušit kojení před randomizací do 90 dnů po poslední dávce Durvalumabu.
• Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
• Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se jejich exacerbace léčbou CRT nebo Durvalumabem zvýšila, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem klinického výzkumu.
• Před randomizací pacienta musí být udělen písemný informovaný souhlas v souladu s ICH/GCP a národními/místními předpisy

Kritéria vyloučení:

• Průkaz vzdálených metastáz před a po operaci
• Jakýkoli důkaz časné lokoregionální recidivy po operaci
• Jakákoli předchozí léčba chemoterapií, radioterapií nebo cetuximabem
• Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PD1 nebo PD-L1, včetně Durvalumabu, inhibitorem CTLA-4 včetně tremelimumabu nebo jinými inhibitory kontrolních bodů nebo jiná imunoterapie během posledních 12 měsíců
• Jakákoli kontraindikace cisplatiny a radioterapie
• Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení.
• Tělesná hmotnost </=30 kg
• Jakákoli souběžná chemoterapie, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné použití hormonální terapie pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné.
• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před zařazením, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nesmí překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu, nebo steroidů jako premedikace při hypersenzitivních reakcích (např. premedikace CT vyšetření)
• Alogenní transplantace orgánů v anamnéze
• Příjem živé atenuované vakcinace do 30 dnů před zařazením Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během léčby durvalumabem a až 30 dnů po poslední dávce durvalumabu.
• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida, systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida, atd.). Následující poruchy jsou přijatelné:
• Vitiligo nebo alopecie
• Hypotyreóza (např. po Hashimotově syndromu) stabilní při hormonální substituci
• Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
• Aktivní onemocnění v posledních 5 letech může být zahrnuto, ale pouze po konzultaci s ošetřujícím lékařem
• Celiakie kontrolovaná pouze dietou
• Divertikulóza
• Známá alergie nebo přecitlivělost na cisplatinu a Durvalumab nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku
• Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze (definovaná jako krevní tlak vyšší než 160/90 mm Hg navzdory medikaci), nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem, aktivní vředová choroba nebo gastritida, jaterní cirhóza DÍTĚ B+, C, aktivní krvácivé diatézy
• Anamnéza aktivní primární imunodeficience
• Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience ( pozitivní HIV 1/2 protilátky). Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg). Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
• Anamnéza jiné primární malignity s výjimkou:
• Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před zařazením a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
• Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
• Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění
• Anamnéza symptomatických mozkových metastáz a leptomeningeální karcinomatózy
• Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie
• Ženy, které jsou těhotné nebo muži nebo ženy s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od randomizace do 90 dnů po poslední dávce Durvalumabu
• Jakýkoli psychologický, rodinný, sociologický nebo geografický stav, který by mohl zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas, nebo bránit dodržování protokolu studie a plánu sledování; tyto podmínky by měly být projednány s pacientem před registrací do studie