Palbociclibe para RH Positivo/HER2-negativo Isolado Recorrência Locorregional de Câncer de Mama (POLAR)
Um estudo randomizado, multicêntrico e aberto de Fase III do adjuvante Palbociclibe em combinação com terapia endócrina versus terapia endócrina isolada para pacientes com receptor hormonal positivo/HER2-negativo, recidiva locorregional isolada ressecada de câncer de mama
O POLAR é um ensaio clínico de fase III, que testará a segurança e a eficácia de uma combinação experimental de medicamentos para saber se a combinação de medicamentos funciona para um câncer específico. Palbociclib (Ibrance®) é o nome do agente experimental, que é avaliado em conjunto com a terapia anti-hormonal padrão neste estudo. Palbociclibe é usado para tratar pacientes com câncer de mama receptor hormonal positivo/HER2 negativo que se espalhou para além do tumor original e/ou para outros órgãos.
Durante este estudo, a terapia anti-hormonal consistirá em um modulador seletivo do receptor de estrogênio (como tamoxifeno) ou um inibidor de aromatase (anastrozol, letrozol, exemestano) ou fulvestranto (Faslodex®). Mulheres e homens na pré-menopausa também podem receber um medicamento chamado agonista de LHRH (hormônio liberador do hormônio luteinizante) por injeção.
É padrão de tratamento para pessoas com câncer de mama receptor hormonal positivo fazer terapia anti-hormonal. O médico do estudo determinará o tipo de terapia anti-hormonal padrão que será administrada durante este estudo.
O objetivo do estudo POLAR é comparar o efeito do uso de 3 anos de palbociclibe em combinação com terapia anti-hormonal padrão com terapia anti-hormonal padrão isoladamente e avaliar o tempo até o retorno do câncer de mama, se ele retornar.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A recorrência local ou regional do câncer de mama após mastectomia ou tumorectomia indica um prognóstico ruim e acompanha ou precede a metástase à distância em uma alta proporção de pacientes. Pacientes com recorrência locorregional isolada (ILRR), sem evidência de metástase à distância, apresentam um risco substancial de desenvolver metástase à distância subsequente, com probabilidades de sobrevida em 5 anos variando entre 45% e 80% após recorrência locorregional. Esses resultados mostram a poderosa importância prognóstica negativa dos eventos ILRR e a necessidade de tratamentos além da remoção cirúrgica do ILRR.
Quimioterapia adjuvante e terapias endócrinas reduzem o risco de recaída e morte em pacientes com câncer de mama primário. No entanto, poucos dados estão disponíveis para informar a recomendação de tratamento sistêmico para recorrência locorregional.
O International Breast Cancer Studies Group realizou o estudo CALOR, Quimioterapia como adjuvante para câncer de mama localmente recorrente (IBCSG 27-02 / BIG 1-02 / NSABP B-37), em colaboração com o Breast International Group (BIG) e o National Surgical Adjuvant Mama and Bowel Project (NSABP), para estabelecer se a quimioterapia melhora o resultado de pacientes com ILRR. Uma análise final atualizada de CALOR após acompanhamento médio de cerca de 9 anos foi publicada no Journal of Clinical Oncology em abril de 2018, que confirmou que a quimioterapia beneficiou pacientes com ILRR ER-negativo ressecado e não apoiou o uso de quimioterapia para ER- ILRR positivo.
Os resultados do CALOR sugerem fortemente que adaptar o tratamento de acordo com as características da doença da lesão recorrente, neste caso ILRR, fornece uma melhor indicação da possível resposta ao tratamento do que confiar nas características do tumor primário.
O palbociclibe recebeu a aprovação da FDA nos EUA para o tratamento de câncer de mama avançado HR-positivo/HER2-negativo em combinação com os tratamentos hormonais letrozol e fulvestranto devido aos resultados sem precedentes em termos de eficácia de dois ensaios clínicos principais (PALOMA-2 e PALOMA-3). Palbociclibe e outros inibidores de CDK4/6 também mostraram um bom perfil de toxicidade e, portanto, são candidatos ideais para combinação com terapia hormonal. A ativação da via CDK4/6 é um mecanismo bem conhecido de resistência à terapia endócrina; de fato, os inibidores de CDK4/6 demonstraram atividade em modelos celulares de resistência adquirida a terapias endócrinas.
A razão para a duração prolongada de palbociclibe no cenário adjuvante (2 anos) vem da evidência de estudos pré-clínicos onde a senescência celular foi investigada como um mecanismo atraente de morte celular e foi de fato observada in vitro após a exposição de células de câncer de mama e tumores a um combinação de terapia endócrina e palbociclibe. Portanto, existe a hipótese de que quanto mais tempo os pacientes receberem tratamento combinado com palbociclibe e um antiestrogênio, maior a probabilidade de obterem benefícios clínicos prolongados.
Com base nos resultados do estudo CALOR e em fortes evidências de atividade da combinação de inibidores de CDK4/6 e terapia endócrina, a hipótese do estudo POLAR é que o inibidor de CDK4/6 palbociclibe em combinação com terapia endócrina pode ser ativo como adjuvante terapia em pacientes com recidiva locorregional isolada isolada ressecada HR-positivo/HER2-negativo de câncer de mama.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Locais de estudo
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A Coruña, Espanha
- Hospital Universitario de La Coruña
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Alicante, Espanha
- Hospital General Universitario de Alicante
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Barcelona, Espanha
- Hospital Universitario Vall d´Hebron
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Barcelona, Espanha
- Instituto Catalan de Oncologia L´Hospitalet
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Bilbao, Espanha
- Hospital de Basurto
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Girona, Espanha
- Institut Català d´Oncología (ICO)
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Madrid, Espanha
- Hospital Universitario 12 de Octubre
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Madrid, Espanha
- HU Ramón y Cajal
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Málaga, Espanha
- Hospital Virgen de la Victoria
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Seville, Espanha
- Hospital Virgen de la Macarena
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Valencia, Espanha
- Instituto Valenciano de Oncología (IVO)
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Valladolid, Espanha
- Hospital Universitario Río Hortega
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Zaragoza, Espanha
- Hospital Universitario Miguel Servet
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Tenerife
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San Cristóbal de La Laguna, Tenerife, Espanha
- Hospital Universitario de Canarias
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Avignon, França, 84918
- Institut Sainte Catherine
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Bordeaux, França, 33076
- Institut Bergonie
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Bordeaux, França, 333000
- Polyclinique Bordeaux Nord
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Caen, França, 14000
- Centre François Baclesse
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Cholet, França, 49300
- Cêntre Hospitaler de Cholet
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Dijon, França, 21079
- Centre Georges François Leclerc
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Limoges, França, 87000
- Centre Hospitalier Universitaire de Limoges
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Lorient, França
- Groupe hospitalier de Bretagne Sud, Hôpital du Scorff
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Lyon, França, 69008
- Centre Léon Bérard
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Montpellier, França, 34298
- ICM Val d'Aurelle
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Nice, França, 06189
- Centre Antoine Lacassagne
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Strasbourg, França
- Centre Paul Strauss
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Toulouse, França, 31100
- Institut Claudius Regaud
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Villejuif, França, 94800
- Gustave Roussy
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Budapest, Hungria
- National Institute of Oncology
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Aviano, Itália
- Cro Irccs
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Bergamo, Itália
- Asst Papa Giovanni Xxiii
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Brindisi, Itália
- PO Antonio Perrino Brindisi
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Meldola, Itália
- Istituto scientifico Romagnolo per lo studio e la cura
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Milan, Itália
- Istituto Europeo di Oncologia
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Novara, Itália
- AOU Maggiore Della Carita, University of Eastern Piedmont
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Parma, Itália
- Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma
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Pavia, Itália
- Istituti Clinici Scientifici Maugeri
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Prato, Itália
- Ospedale S. Stefano
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Rimini, Itália
- U.O. Oncologia, Ospedale Infermi
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Baden, Suíça
- Kantonsspital Baden
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Basel, Suíça
- Brustzentrum Basel Bethesda Spital
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Bern, Suíça
- Inselspital Bern
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Fribourg, Suíça
- Centre du Sein Fribourg
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Locarno, Suíça
- Fondazione Oncologia Lago Maggiore
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Locarno, Suíça
- Kouros Moccia Oncologia
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Lucerne, Suíça
- Luzerner Kantonsspital
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Winterthur, Suíça
- Kantonsspital Winterthur
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Zurich, Suíça, 8001
- BZ Bethanien
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Zurich, Suíça
- Brust-Zentrum AG Zurich
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Graz, Áustria
- Medizinische Universität Graz (MUG)
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Innsbruck, Áustria
- Medizinische Universität Innsbruck - Univ.-Klinik f. Frauenheilkunde
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Salzburg, Áustria
- Uniklinikum Salzburg
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Vienna, Áustria
- MUW - Universitätsklinik für Innere Medizin
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
Câncer de mama invasivo confirmado histologicamente, definido como a primeira recorrência local e/ou regional ipsilateral comprovada de um câncer de mama invasivo primário em pelo menos um destes locais:
- seios;
- a parede torácica incluindo cicatriz de mastectomia e/ou pele;
- linfonodos axilares ou mamários internos.
Conclusão da terapia locorregional:
- conclusão da excisão bruta de recorrência dentro de 6 meses antes da randomização;
- conclusão da radioterapia (se administrada) mais de 2 semanas antes da randomização
- Margens negativas ou microscopicamente envolvidas
- Feminino ou masculino com 18 anos ou mais
- Status de desempenho ECOG 0 ou 1
- Tumor recorrente deve ser receptor de hormônio positivo: ER+ e/ou PgR+ ≥1% por IHQ
- Tumor recorrente deve ser HER2-negativo (0, 1+, 2+ por IHC e/ou ISH/FISH não amplificado). Tumor com status HER2 2+ por IHC também deve ser negativo (não amplificado) por ISH/FISH
8.-10. Função hematológica, renal e hepática normais 11. O paciente concorda em disponibilizar o tumor (biópsia diagnóstica ou espécime cirúrgico de recorrência locorregional isolada ipsilateral) para envio para revisão anatomopatológica central 12. Os pacientes devem ser planejados para iniciar ou já iniciaram terapia endócrina para recorrência locorregional isolada ipsilateral 13. ) Consentimento informado por escrito antes da randomização
Critério de exclusão:
- Recorrência de qualquer tamanho com extensão direta à parede torácica e/ou à pele (ulceração ou nódulos cutâneos) não removíveis cirurgicamente
- Evidência de metástase à distância com base em exames convencionais de estadiamento (físico, radiografia ou TC de tórax, ultrassonografia ou TC abdominal, cintilografia óssea ou FDG-PET-CT).
- Câncer de mama invasivo síncrono ou metacrônico bilateral (carcinoma in situ da mama contralateral é permitido)
- Câncer de mama inflamatório
Pacientes com histórico de malignidade, exceto câncer de mama invasivo, com as seguintes exceções:
- Os pacientes diagnosticados, tratados e livres de doença por pelo menos 5 anos e considerados pelo investigador como tendo baixo risco de recorrência dessa malignidade são elegíveis.
- Pacientes com as seguintes malignidades são elegíveis, mesmo se diagnosticados e tratados nos últimos 5 anos: carcinoma ductal in situ da mama; câncer cervical in situ; cancro da tiróide in situ; câncer de pele não metastático e não melanoma.
- Tratamento anterior com palbociclibe ou qualquer outro inibidor de CDK 4/6
- Quimioterapia prévia ou planejada ou radioterapia planejada para a recorrência locorregional isolada ipsilateral (a radioterapia é permitida, mas deve ser concluída mais de 2 semanas antes da randomização)
- Doença ou condição concomitante que torne o paciente inadequado para a participação no estudo ou qualquer distúrbio médico grave que interfira na segurança do paciente
- Mulheres grávidas ou lactantes; a lactação tem que parar antes da randomização
- Pacientes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo
- Contra-indicações ou hipersensibilidade conhecida ao palbociclibe ou excipientes
- História de extensa presença disseminada/bilateral ou conhecida de fibrose intersticial ou doença pulmonar intersticial, incluindo história de pneumonite, pneumonite de hipersensibilidade, pneumonia intersticial, bronquiolite obliterante e fibrose pulmonar. Uma história de pneumonite por radiação prévia não é considerada um critério de exclusão.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Palbociclibe mais terapia endócrina padrão
Palbociclibe 125 mg/dia comprimido por via oral por 21 dias, seguido de 7 dias de repouso por 3 anos a partir da randomização, mais terapia endócrina padrão por pelo menos 3 anos a partir da randomização.
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Palbociclibe 125 mg comprimido oral tomado diariamente por 3 anos a partir da randomização
Outros nomes:
Inibidor da aromatase (anastrozol ou exemestano ou letrozol) comprimido oral diário, ou modulador seletivo do receptor de estrogênio (SERM), como comprimido oral diário de tamoxifeno ou injeção de fulvestranto (Faslodex) uma vez a cada 2 semanas por 3 doses e depois a cada mês.
Mulheres e homens na pré-menopausa também podem receber um agonista de LHRH (hormônio liberador do hormônio luteinizante) por injeção.
A terapia endócrina padrão será administrada por pelo menos 3 anos a partir da randomização.
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Comparador Ativo: Terapia endócrina padrão
Inibidor da aromatase (anastrozol ou exemestano ou letrozol) comprimido oral diário, ou modulador seletivo do receptor de estrogênio (SERM), como comprimido oral diário de tamoxifeno ou injeção de fulvestranto (Faslodex) uma vez a cada 2 semanas por 3 doses e depois a cada mês.
Mulheres e homens na pré-menopausa também podem receber um agonista de LHRH (hormônio liberador do hormônio luteinizante) por injeção.
A terapia endócrina padrão será administrada por pelo menos 3 anos a partir da randomização.
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Inibidor da aromatase (anastrozol ou exemestano ou letrozol) comprimido oral diário, ou modulador seletivo do receptor de estrogênio (SERM), como comprimido oral diário de tamoxifeno ou injeção de fulvestranto (Faslodex) uma vez a cada 2 semanas por 3 doses e depois a cada mês.
Mulheres e homens na pré-menopausa também podem receber um agonista de LHRH (hormônio liberador do hormônio luteinizante) por injeção.
A terapia endócrina padrão será administrada por pelo menos 3 anos a partir da randomização.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Duração da sobrevida livre de doença invasiva de todos os participantes randomizados.
Prazo: Avaliado a partir da data de início do tratamento até a data da primeira recorrência invasiva local, regional ou distante documentada, um segundo câncer invasivo ou morte, ou até aproximadamente 4 anos após o término do tratamento.
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Definido como o tempo desde a randomização até a primeira aparição de recorrência invasiva local, regional ou distante (incluindo recorrência invasiva de tumor de mama ipsilateral), câncer de mama contralateral invasivo, um segundo câncer invasivo (não mamário) ou morte por qualquer causa.
Os locais dos primeiros eventos de doença invasiva serão comparados entre os grupos de tratamento usando um teste de log-rank estratificado e serão tabulados.
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Avaliado a partir da data de início do tratamento até a data da primeira recorrência invasiva local, regional ou distante documentada, um segundo câncer invasivo ou morte, ou até aproximadamente 4 anos após o término do tratamento.
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de participantes com eventos adversos relacionados ao tratamento.
Prazo: Os eventos adversos serão coletados a partir da data de assinatura do consentimento e durante o tratamento até 30 a 60 dias após o término do tratamento.
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Eventos adversos, definidos como qualquer ocorrência médica desfavorável, serão coletados usando CTCAE v5.
Todas as notas para eventos adversos direcionados serão coletadas e todas as notas ≥3 para eventos adversos não direcionados.
O grau máximo de cada evento adverso direcionado durante a fase de tratamento do protocolo será determinado, as frequências resumidas e tabuladas de acordo com o grau e a atribuição do tratamento.
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Os eventos adversos serão coletados a partir da data de assinatura do consentimento e durante o tratamento até 30 a 60 dias após o término do tratamento.
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Duração do intervalo livre de câncer de mama de todos os participantes randomizados.
Prazo: Avaliado desde a data da randomização até a data da primeira recorrência documentada do câncer de mama, ou até aproximadamente 4 anos após o término do tratamento.
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Definido como o tempo desde a randomização até a data da primeira aparição documentada de recorrência invasiva local, regional ou distante (incluindo recorrência tumoral ipsilateral) ou câncer de mama contralateral invasivo.
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Avaliado desde a data da randomização até a data da primeira recorrência documentada do câncer de mama, ou até aproximadamente 4 anos após o término do tratamento.
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Duração do intervalo livre de recorrência distante de todos os participantes randomizados.
Prazo: Avaliado desde a data da randomização até a data da primeira progressão distante documentada da doença, ou até aproximadamente 4 anos após o término do tratamento.
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Definido como o tempo desde a randomização até a data da primeira recorrência distante documentada do câncer de mama.
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Avaliado desde a data da randomização até a data da primeira progressão distante documentada da doença, ou até aproximadamente 4 anos após o término do tratamento.
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Duração da sobrevida global de todos os participantes randomizados.
Prazo: Avaliado a partir da data da randomização até aproximadamente 4 anos após o término do tratamento, ou até a data da morte por qualquer causa.
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Definido como o tempo desde a randomização até a morte por qualquer causa.
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Avaliado a partir da data da randomização até aproximadamente 4 anos após o término do tratamento, ou até a data da morte por qualquer causa.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Cadeira de estudo: Elisabetta Munzone, MD, European Institute of Oncology
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Anderson SJ, Wapnir I, Dignam JJ, Fisher B, Mamounas EP, Jeong JH, Geyer CE Jr, Wickerham DL, Costantino JP, Wolmark N. Prognosis after ipsilateral breast tumor recurrence and locoregional recurrences in patients treated by breast-conserving therapy in five National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project protocols of node-negative breast cancer. J Clin Oncol. 2009 May 20;27(15):2466-73. doi: 10.1200/JCO.2008.19.8424. Epub 2009 Apr 6.
- Aebi S, Gelber S, Anderson SJ, Lang I, Robidoux A, Martin M, Nortier JW, Paterson AH, Rimawi MF, Canada JM, Thurlimann B, Murray E, Mamounas EP, Geyer CE Jr, Price KN, Coates AS, Gelber RD, Rastogi P, Wolmark N, Wapnir IL; CALOR investigators. Chemotherapy for isolated locoregional recurrence of breast cancer (CALOR): a randomised trial. Lancet Oncol. 2014 Feb;15(2):156-63. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70589-8. Epub 2014 Jan 16.
- Borner M, Bacchi M, Goldhirsch A, Greiner R, Harder F, Castiglione M, Jungi WF, Thurlimann B, Cavalli F, Obrecht JP, et al. First isolated locoregional recurrence following mastectomy for breast cancer: results of a phase III multicenter study comparing systemic treatment with observation after excision and radiation. Swiss Group for Clinical Cancer Research. J Clin Oncol. 1994 Oct;12(10):2071-7. doi: 10.1200/JCO.1994.12.10.2071.
- Wapnir IL, Aebi S, Geyer CE, Zahrieh D, Gelber RD, Anderson SJ, Robidoux A, Bernhard J, Maibach R, Castiglione-Gertsch M, Coates AS, Piccart MJ, Clemons MJ, Costantino JP, Wolmark N; IBCSG; BIG; NSABP. A randomized clinical trial of adjuvant chemotherapy for radically resected locoregional relapse of breast cancer: IBCSG 27-02, BIG 1-02, and NSABP B-37. Clin Breast Cancer. 2008 Jun;8(3):287-92. doi: 10.3816/CBC.2008.n.035.
- Wapnir IL, Price KN, Anderson SJ, Robidoux A, Martin M, Nortier JWR, Paterson AHG, Rimawi MF, Lang I, Baena-Canada JM, Thurlimann B, Mamounas EP, Geyer CE Jr, Gelber S, Coates AS, Gelber RD, Rastogi P, Regan MM, Wolmark N, Aebi S; International Breast Cancer Study Group; NRG Oncology, GEICAM Spanish Breast Cancer Group, BOOG Dutch Breast Cancer Trialists' Group; Breast International Group. Efficacy of Chemotherapy for ER-Negative and ER-Positive Isolated Locoregional Recurrence of Breast Cancer: Final Analysis of the CALOR Trial. J Clin Oncol. 2018 Apr 10;36(11):1073-1079. doi: 10.1200/JCO.2017.76.5719. Epub 2018 Feb 14.
- Migliaccio I, Di Leo A, Malorni L. Cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors in breast cancer therapy. Curr Opin Oncol. 2014 Nov;26(6):568-75. doi: 10.1097/CCO.0000000000000129.
- Wardell SE, Ellis MJ, Alley HM, Eisele K, VanArsdale T, Dann SG, Arndt KT, Primeau T, Griffin E, Shao J, Crowder R, Lai JP, Norris JD, McDonnell DP, Li S. Efficacy of SERD/SERM Hybrid-CDK4/6 Inhibitor Combinations in Models of Endocrine Therapy-Resistant Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2015 Nov 15;21(22):5121-5130. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-0360. Epub 2015 May 19.
- Finn RS, Crown JP, Lang I, Boer K, Bondarenko IM, Kulyk SO, Ettl J, Patel R, Pinter T, Schmidt M, Shparyk Y, Thummala AR, Voytko NL, Fowst C, Huang X, Kim ST, Randolph S, Slamon DJ. The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomised phase 2 study. Lancet Oncol. 2015 Jan;16(1):25-35. doi: 10.1016/S1470-2045(14)71159-3. Epub 2014 Dec 16.
- Turner NC, Huang Bartlett C, Cristofanilli M. Palbociclib in Hormone-Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2015 Oct 22;373(17):1672-3. doi: 10.1056/NEJMc1510345. No abstract available.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- IBCSG 59-19
- 2018 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
- 2018-003553-19 (Número EudraCT)
- BIG 18-02 (Outro identificador: Breast International Group (BIG))
- WI239003 (Outro identificador: Pfizer number)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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