Combinação de entacapona com imatinibe para tratamento de GIST

Critério de inclusão:

1. Capaz de fornecer consentimento informado por escrito e pode entender e cumprir os requisitos do estudo e o cronograma de avaliações.
2. Idade ≥ 18 anos no dia da assinatura do formulário de consentimento informado (ou a idade legal de consentimento na jurisdição em que o estudo está sendo realizado).
3. Expectativa de vida > 12 semanas.
4. Doença confirmada histologicamente que atualmente é tumor de estroma gastrointestinal metastático/irressecável (GIST) do genótipo da mutação c-KIT E11.
5. Os pacientes receberam imatinibe como tratamento de primeira linha e nenhuma progressão nos primeiros 6 meses (sem resistência primária ao imatinibe). Com progressão da doença após tratamento com pelo menos imatinib e sunitinib.
6. Os pacientes devem ser capazes de fornecer tecidos tumorais de arquivo (aproximadamente 4 [pelo menos 2] lâminas não coradas de tecidos fixados em formalina e embebidos em parafina （FFPET）) para análise de biomarcadores para avaliar a expressão da proteína FTO e c-KIT.
7. Pelo menos 1 lesão mensurável (o maior diâmetro ≥ 10mm). Observação: Tomografia computadorizada (TC) de abdômen e pelve com contraste incluindo peritônio, ou tomografia por emissão de pósitrons/tomografia computadorizada (PET/CT) realizada da base do crânio aos joelhos ou corpo inteiro antes do primeiro dia de entacapona.
8. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) ≤ 2 ou 3 (os sintomas foram definitivamente causados ​​pelo próprio GIST).

9. Função hematológica e de órgão-alvo adequada, conforme definido pelos seguintes resultados laboratoriais (obtidos ≤ 28 dias antes do primeiro dia de entacapona):

   • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 × 10 9 /L, hemoglobina ≥ 80 g/L e plaquetas ≥80 × 10 9 /L.
   • Bilirrubina sérica total ≤ 2,5 × limite superior do normal (LSN); Aspartato e alanina aminotransferase (AST e ALT) ≤ 2,5× LSN.
   • Taxa estimada de depuração de creatinina≥ 60 mL/min (de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault).
10. Mulheres com potencial para engravidar devem estar dispostas a praticar um método altamente eficaz de controle de natalidade durante o estudo e pelo menos 120 dias após a última dose de entacapona ou imatinibe. Homens não estéreis devem estar dispostos a usar um método anticoncepcional altamente eficaz durante o estudo e pelo menos 120 dias após a última dose de entacapone ou imatinib.

Critério de exclusão:

1. Idade < 18 anos no dia da assinatura do formulário de consentimento informado (ou a idade legal de consentimento na jurisdição em que o estudo está sendo realizado).
2. Progressão nos primeiros 6 meses de tratamento de primeira linha com imatinibe (resistência primária ao imatinibe).

3. Pacientes com portador ativo/sintomático ou vírus da hepatite B (VHB) crônico cujo DNA do VHB ≥ 1×104 cópias/mL devem ser excluídos. Observação: Pacientes com antígeno de superfície detectável da hepatite B (HBsAg) ou DNA do HBV devem ser tratados de acordo com as diretrizes de tratamento. Os pacientes que receberam antivirais na triagem devem ter sido tratados por ≥2 semanas antes do consentimento informado por escrito e devem continuar o tratamento por 6 meses após a descontinuação do tratamento com o medicamento do estudo.

   Nota: Os pacientes com hepatite C ativa podem se inscrever e aqueles com RNA do vírus da hepatite C (HCV) detectável que estão recebendo terapia antiviral no momento da triagem devem permanecer em terapia antiviral contínua e eficaz durante o estudo.

4. Uma história conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
5. Malignidade diferente de GIST e ainda sob tratamento ativo.
6. Foi administrada uma vacina viva ≤ 4 semanas antes do consentimento informado por escrito.
7. Qualquer uma das seguintes condições médicas pode ameaçar a segurança dos pacientes ou afetar a obediência ao estudo, incluindo insuficiência cardíaca sintomática que requer tratamento sistemático, angina instável, infarto agudo do miocárdio e infecções crônicas ou ativas graves (incluindo infecção por tuberculose) que requerem antibacteriano, antifúngico ou antiviral sistêmico terapia.
8. História de reações graves de hipersensibilidade a qualquer ingrediente de entacapona e imatinibe.
9. Feocromocitoma ou história de síndrome neuroléptica maligna (SNM) e/ou rabdomiólise não traumática (NRML).
10. Mulher durante a gravidez ou lactação (teste de gravidez na urina ou no soro e documentado como negativo dentro de 7 dias antes da primeira dose de entacapona para mulheres com expectativa de fertilidade ou relação sexual.