RICE: Radio-Imuno-Quimioterapia do Câncer do Esôfago (RICE)

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito assinado

  1. Os participantes do estudo devem ter assinado e datado um formulário de consentimento informado por escrito aprovado pela IEC de acordo com as diretrizes regulatórias e institucionais. Isso deve ser obtido antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao protocolo que não faça parte do cuidado normal do participante do estudo.
  2. Os participantes do estudo devem estar dispostos e aptos a cumprir as consultas agendadas, cronograma de tratamento, exames laboratoriais e outros requisitos do estudo.

• População alvo

  1. Adenocarcinoma ressecável histologicamente confirmado do esôfago ou junção cárdia/esôfago gástrico (uT3, cNx, cM0), com as seguintes especificações:

  1. Operabilidade médica e técnica, de acordo com as técnicas descritas na Seção 2.1.3.2.
  2. Nenhuma terapia citotóxica ou direcionada precedente
  3. Nenhuma ressecção anterior parcial ou completa do tumor
• Pacientes do sexo masculino ou feminino ≥ 18 anos de idade no momento da entrada no estudo
• Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
• Esperança de vida de pelo menos 12 meses
• Os participantes do estudo devem estar dispostos a se submeter a pelo menos 2 biópsias (basal e após o tratamento neoadjuvante e opcional na progressão)
• Função normal adequada dos órgãos e da medula, conforme definido abaixo. Os valores laboratoriais de triagem devem atender aos seguintes critérios e devem ser obtidos até 28 dias antes do registro WBC ≥ 1500/μL Neutrófilos ≥ 1000/μL Plaquetas ≥ 75 x103/μL Hemoglobina > 9,0 g/dL Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN institucional ou creatinina calculada depuração (CrCl) ≥ 40 mL/min (Cockcroft-Gault)

Homens:

Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Idade) 72 x creatinina sérica (mg/dL)

Fêmeas:

Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Idade) x 0,85 72 x creatinina sérica (mg/dL)

AST/ALT (SGOT/SGPT) ≤ 2,5 x LSN institucional Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN institucional (exceto participantes do estudo com Síndrome de Gilbert, que podem ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL)

• Peso corporal > 30kg
• Estado reprodutivo Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem usar método(s) apropriado(s) de contracepção e devem concordar em usar método adequado para evitar a gravidez por 5 meses (30 dias mais o tempo necessário para durvalumabe passar por cinco meias-vidas) após a última dose do medicamento do estudo.

Métodos apropriados de contracepção são:

• esterilização feminina ou laqueadura tubária (pelo menos 6 semanas antes do início do tratamento do estudo),
• esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes do início do tratamento do estudo) e/ou
• uma combinação de um método contraceptivo hormonal com um método de barreira ou/e

• um dispositivo ou sistema intrauterino

  • As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de β-HCG) dentro de uma a duas semanas antes do início de durvalumabe no momento do tratamento neoadjuvante e após a cirurgia antes de iniciar o adjuvante tratamento.
  • As mulheres não serão consideradas em idade fértil se estiverem na pós-menopausa e/ou forem submetidas a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia). Para ser considerada pós-menopáusica, os requisitos apropriados específicos para a idade devem ser atendidos:

Mulheres < 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição.

Mulheres ≥ 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação > 1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com a última menstruação > 1 ano atrás.

• As mulheres não devem estar amamentando.
• Homens sexualmente ativos com WOCBP devem usar qualquer método contraceptivo com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano. Homens recebendo durvalumabe e que são sexualmente ativos com WOCBP devem estar dispostos a aderir à contracepção por um período de 7 meses após o término do tratamento.
• Homens sexualmente ativos recebendo durvalumabe devem usar preservativo, mesmo se vasectomizados, para evitar a liberação do medicamento via fluido seminal.

Critério de exclusão:

• Participantes do estudo com carcinoma de células escamosas do esôfago
• Tratamento anterior com quimioterapia, terapia direcionada ou radioterapia para tratamento de doença oncológica avançada há menos de 5 anos

• A inscrição é possível para pacientes com:

  • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
  • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
• Qualquer outro distúrbio médico grave ou não controlado, infecções ativas, achados de exames físicos, achados laboratoriais, estado mental alterado ou condição psiquiátrica que, na opinião do investigador, limitaria a capacidade de um participante do estudo de cumprir os requisitos do estudo, aumentaria substancialmente o risco para o participante do estudo, ou afetar a interpretabilidade ou os resultados do estudo
• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério:

Pacientes com vitiligo ou alopecia Pacientes com hipotireoidismo (p. médico Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de esteroides de reposição adrenal > 10mg equivalentes diários de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.

• História de imunodeficiência primária ativa
• História de qualquer transplante de órgão alogênico com uso atual de tratamento imunossupressor
• Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)), hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana ( anticorpos HIV 1/2 positivos). Pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.
• Pacientes com doença pulmonar intersticial que é sintomática ou pode interferir na detecção ou tratamento de suspeita de toxicidade pulmonar relacionada a medicamentos. VEF 1 < 75%
• Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva sintomática atual, angina pectoris instável ou arritmia cardíaca
• Recebimento de vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de IP. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo IP e até 30 dias após a última dose de IP.
• Prisioneiros ou participantes do estudo que estão encarcerados involuntariamente
• Mulheres grávidas ou amamentando
• Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 90 dias após a última dose de durvalumabe em monoterapia ou 180 dias após a última dose da terapia combinada de durvalumabe + tremelimumabe.
• Alergias e reações adversas a medicamentos:

História de alergia aos componentes do medicamento em estudo História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal

• Tratamento atual dentro de outro ensaio clínico terapêutico com drogas experimentais e não aprovadas e combinações de tratamento.