Pembrolizumabe com ou sem axitinibe para tratamento de câncer de rim de células claras localmente avançado ou metastático em pacientes submetidos à cirurgia

Critério de inclusão:

1. CCR confirmado histologicamente com um componente de células claras.
2. Doença localmente avançada ou metastática (primária intacta ou status após nefrectomia com doença recorrente)
3. CN e/ou MET planejados.

4. Deve ter uma lesão tumoral passível de biópsia no pré-tratamento e os indivíduos devem consentir na aquisição de amostras de tumor fresco obtidas usando as seguintes abordagens:

   1. Core biópsia.
   2. Nefrectomia.
   3. Metastasectomia (MET). Nota: Os indivíduos submetidos a nefrectomia ou metastasectomia antes da inscrição no estudo ainda devem ter doença mensurável (RECIST 1.1) passível de nefrectomia citorredutora ou metastasectomia para serem elegíveis para participação no estudo.
   4. As amostras de aspiração com agulha fina (PAAF) não são aceitáveis.
5. Doença mensurável por RECIST 1.1 conforme avaliado pelo investigador. As lesões situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada nessas lesões.
6. O sujeito (ou representante legalmente aceitável, se aplicável) deve fornecer consentimento informado por escrito para o estudo.
7. Pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
8. Status de desempenho de 0 ou 1 na escala de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

9. Função adequada do órgão conforme definido na Tabela 1; todos os exames laboratoriais devem ser realizados dentro de 10 dias após o início do tratamento.

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500/microlitro (uL)
   2. Plaquetas >= 100.000/uL.
   3. Hemoglobina >= 9 g/dL ou >= 5,6 mmol/L sem transfusão ou dependência de eritropoetina (EPO) (dentro de 7 dias da avaliação).
   4. Creatinina sérica =< 1,5 x limite superior do normal (ULN) OU depuração de creatinina medida ou calculada (CrCl) (a taxa de filtração glomerular (GFR) também pode ser usada no lugar da creatinina ou CrCl) >= 60 mL/min para indivíduo com creatinina níveis > 1,5 x LSN institucional. A depuração da creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional.
   5. Bilirrubina total sérica =< 1,5 x LSN OU bilirrubina direta =< LSN para participantes com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN.
   6. Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica (SGOT)) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica (SGPT)) = < 2,5 x LSN.
   7. Albumina >= 2,5 mg/dL.
   8. Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) = < 1,5 x ULN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes.
   9. Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes (dentro de 10 dias após o início do tratamento)
10. Teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo (dia 1) (participantes do sexo feminino com potencial para engravidar). Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico
11. Os participantes do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar um método anticoncepcional* adequado durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo. * Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida para o sujeito

Critério de exclusão:

1. RCC SEM um componente de célula clara.
2. Terapia sistêmica prévia para o tratamento do CCR.
3. Nenhuma doença mensurável (por exemplo, apenas metástases ósseas).
4. Não é candidato a CN e/ou MET.

5. Atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.

   * Nota: Os participantes que entraram na fase de acompanhamento de um estudo experimental podem participar desde que tenham passado 4 semanas desde a última dose do agente experimental anterior

6. Diagnóstico de imunodeficiência ou tratamento crônico com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.
7. História conhecida de Bacillus tuberculosis (TB) ativo.
8. Hipersensibilidade grave (>= grau 3) a pembrolizumab/axitinib ou a qualquer um dos seus excipientes.

9. Anticorpo monoclonal anti-câncer sistêmico anterior (mAb), terapia de moléculas pequenas direcionadas ou terapia de radiação dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo (Dia 1).

   • Observação: os participantes devem ter se recuperado de todos os eventos adversos (EAs) devido a terapias anteriores para =< grau 1 ou linha de base. Os participantes com neuropatia =< grau 2 podem ser elegíveis.
   • Nota: Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo.
   • Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (=< 2 semanas de radioterapia) para doenças do sistema nervoso não central (SNC).

10. Malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos 2 anos.

    * Nota: Participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ (por exemplo, carcinoma de mama, câncer cervical in situ) que foram submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos

11. Metástases SNC ativas conhecidas e/ou meningite carcinomatosa. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagem (observe que a repetição de imagem deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estável e sem necessidade de tratamento com esteroides por pelo menos 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Esta exceção não inclui a meningite carcinomatosa, que é excluída independentemente da estabilidade clínica.
12. Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.
13. História de pneumonite (não infecciosa) que exigiu tratamento com esteróides ou tem pneumonia atual.
14. Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
15. Quaisquer eventos tromboembólicos arteriais, incluindo, entre outros, infarto do miocárdio, ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral ou angina instável, dentro de 6 meses antes da randomização.
16. Hipertensão descontrolada ou mal controlada apesar da terapia médica padrão.
17. Ferida grave ou que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea dentro de 28 dias após a inscrição no estudo.
18. Histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do ensaio, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do ensaio ou não ser do interesse do sujeito participar do opinião do investigador responsável pelo tratamento.
19. Transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo
20. Grávida ou amamentando, ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
21. Qualquer terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou com um agente direcionado a outro receptor de célula T estimulador ou co-inibitório (por exemplo, proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4), OX-40, CD137).
22. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Nenhum teste de HIV é necessário, a menos que exigido pela autoridade de saúde local.
23. História conhecida de hepatite B (definida como antígeno de superfície da hepatite B reativo) ou infecção ativa conhecida do vírus da hepatite C (definida como infecção por ácido ribonucléico (RNA) [qualitativo] do vírus da hepatite C (HCV). Nenhum teste para hepatite B e hepatite C é necessário, a menos que exigido pela autoridade de saúde local.
24. Vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zóster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
25. Histórico de sangramento gastrointestinal (GI) de grau 3-4 nas 12 semanas anteriores à inscrição no estudo.
26. Transplante de órgão sólido ou hematológico.
27. Encefalopatia nos últimos 6 meses. Aqueles participantes em rifaximina ou lactulose para controlar sua encefalopatia não são permitidos.

28. Ascite evidente ao exame físico.

    • Nota: Ascite medicamente controlada e ascite detectável apenas em estudos de imagem são permitidas
29. Mulher em idade fértil com teste de gravidez positivo na urina 72 horas antes da alocação. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
30. Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.