Пембролизумаб с акситинибом или без него для лечения местно-распространенного или метастатического светлоклеточного рака почки у пациентов, перенесших операцию

Критерии включения:

1. Гистологически подтвержденный ПКР со светлоклеточным компонентом.
2. Местно-распространенное или метастатическое заболевание (первично интактное или состояние после нефрэктомии с рецидивом заболевания)
3. Запланированное CN и/или MET.

4. Должен иметь опухолевое поражение, поддающееся биопсии, и субъекты должны дать согласие на получение свежих образцов опухоли, полученных с использованием следующих подходов:

   1. Основная биопсия.
   2. Нефрэктомия.
   3. Метастазэктомия (МЕТ). Примечание. Субъекты, перенесшие нефрэктомию или метастазэктомию до включения в исследование, должны по-прежнему иметь измеримое заболевание (RECIST 1.1), поддающееся циторедуктивной нефрэктомии или метастазэктомии, чтобы иметь право на участие в исследовании.
   4. Образцы тонкоигольной аспирации (FNA) неприемлемы.
5. Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST 1.1 по оценке исследователя. Поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях продемонстрировано прогрессирование.
6. Субъект (или законный представитель, если применимо) должен дать письменное информированное согласие на исследование.
7. Возраст не моложе 18 лет на день подписания информированного согласия.
8. Состояние эффективности 0 или 1 по шкале эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG).

9. Адекватная функция органа, как определено в таблице 1; все скрининговые лабораторные исследования должны быть выполнены в течение 10 дней после начала лечения.

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл (мкл)
   2. Тромбоциты >= 100 000/мкл.
   3. Гемоглобин >= 9 г/дл или >= 5,6 ммоль/л без трансфузии или зависимости от эритропоэтина (ЭПО) (в течение 7 дней после оценки).
   4. Креатинин сыворотки = < 1,5 x верхний предел нормы (ULN) ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (CrCl) (скорость клубочковой фильтрации (GFR) также может использоваться вместо креатинина или CrCl) >= 60 мл/мин для субъекта с креатинином уровни > 1,5 x институциональная ВГН. Клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии с установленным стандартом.
   5. Общий билирубин в сыворотке = < 1,5 x ВГН ИЛИ прямой билирубин = < ВГН для участников с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН.
   6. Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT)) и аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза (SGPT)) = < 2,5 x ULN.
   7. Альбумин >= 2,5 мг/дл.
   8. Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) = < 1,5 x ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.
   9. Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < 1,5 x ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или аЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов (в течение 10 дней после начала лечения)
10. Отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата (день 1) (участницы женского пола детородного возраста). Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
11. Участники мужского и женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции* в течение всего периода исследования в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. * Примечание: Воздержание приемлемо, если это обычный образ жизни и предпочитаемая контрацепция для субъекта.

Критерий исключения:

1. ПКР БЕЗ светлоклеточного компонента.
2. Предыдущая системная терапия для лечения ПКР.
3. Отсутствие измеримого заболевания (например, только костные метастазы).
4. Не кандидат на CN и/или MET.

5. В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.

   * Примечание. Участники, которые вошли в фазу последующего наблюдения исследовательского исследования, могут участвовать, если прошло 4 недели с момента последней дозы предыдущего исследуемого агента.

6. Диагноз иммунодефицита или получение хронической системной стероидной терапии (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
7. Известный анамнез активной бациллы туберкулеза (ТБ).
8. Тяжелая гиперчувствительность (>= степени 3) к пембролизумабу/акситинибу или любому из их вспомогательных веществ.

9. Предшествующее системное противораковое моноклональное антитело (мАт), таргетная низкомолекулярная терапия или лучевая терапия в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата (день 1).

   • Примечание. Участники должны оправиться от всех нежелательных явлений (НЯ) из-за предыдущей терапии до =< степени 1 или исходного уровня. Участники с нейропатией =< степени 2 могут иметь право на участие.
   • Примечание. Если субъекту была проведена серьезная операция, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала исследуемого лечения.
   • Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. 1-недельный вымывание разрешено для паллиативного облучения (=< 2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с центральной нервной системой (ЦНС).

10. Известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 2 лет.

    * Примечание. Не исключены участники с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или раком in situ (например, карциномой молочной железы, раком шейки матки in situ), которые прошли потенциально излечивающую терапию.

11. Известные активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, то есть без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна выполняться во время скрининга исследования), клинически стабильны и не требуют лечения стероидами. по крайней мере за 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности.
12. Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения и разрешена.
13. История (неинфекционного) пневмонита, который требовал лечения стероидами или имеет текущий пневмонит.
14. Активная инфекция, требующая системной терапии.
15. Любые артериальные тромбоэмболические явления, включая, помимо прочего, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку, нарушение мозгового кровообращения или нестабильную стенокардию в течение 6 месяцев до рандомизации.
16. Неконтролируемая или плохо контролируемая артериальная гипертензия, несмотря на стандартную медикаментозную терапию.
17. Серьезная или незаживающая рана, язва или перелом кости в течение 28 дней после включения в исследование.
18. История или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать в исследовании. мнение лечащего следователя.
19. Известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
20. Беременные или кормящие грудью или ожидающие зачатия или отцовства детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.
21. Любая предыдущая терапия анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом или агентом, направленным на другой стимулирующий или ко-ингибирующий Т-клеточный рецептор (например, белок 4, ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами). (CTLA-4), OX-40, CD137).
22. Известная история инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Тестирование на ВИЧ не требуется, если это не предписано местными органами здравоохранения.
23. Известный гепатит В в анамнезе (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита В) или известный активный вирус гепатита С (определяется как обнаружение рибонуклеиновой кислоты (РНК) вируса гепатита С (ВГС) [качественный]) инфекции. Тестирование на гепатит B и гепатит C не требуется, если это не предписано местным органом здравоохранения.
24. Живая вакцина в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: корь, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа/опоясывающий лишай (ветряная оспа), желтая лихорадка, бешенство, бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшной тиф. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
25. Желудочно-кишечные кровотечения 3-4 степени в анамнезе в течение 12 недель до включения в исследование.
26. Твердый орган или гематологическая трансплантация.
27. Энцефалопатия в течение последних 6 мес. Участники, принимающие рифаксимин или лактулозу для контроля энцефалопатии, не допускаются.

28. Очевидный асцит при физикальном обследовании.

    • Примечание. Допускается контролируемый с медицинской точки зрения асцит и асцит, обнаруживаемый только при визуализирующих исследованиях.
29. Женщина детородного возраста, имеющая положительный тест мочи на беременность в течение 72 часов до выделения. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
30. Перенес аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов.