Pembrolizumab con o sin axitinib para el tratamiento del cáncer de riñón de células claras metastásico o localmente avanzado en pacientes sometidos a cirugía

Criterios de inclusión:

1. RCC confirmado histológicamente con un componente de células claras.
2. Enfermedad localmente avanzada o metastásica (primaria intacta o estado posterior a la nefrectomía con enfermedad recurrente)
3. CN y/o MET planificados.

4. Debe tener una lesión tumoral susceptible de biopsia en el pretratamiento y los sujetos deben dar su consentimiento para la adquisición de muestras de tumor fresco obtenidas mediante los siguientes enfoques:

   1. Biopsia de núcleo.
   2. Nefrectomía.
   3. Metastasectomía (MET). Nota: Los sujetos que se someten a nefrectomía o metastasectomía antes de la inscripción en el estudio aún deben tener una enfermedad medible (RECIST 1.1) que sea susceptible de nefrectomía citorreductora o metastasectomía para ser elegibles para participar en el estudio.
   4. Las muestras de aspiración con aguja fina (FNA) no son aceptables.
5. Enfermedad medible según RECIST 1.1 evaluada por el investigador. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.
6. El sujeto (o su representante legalmente aceptable, si corresponde) debe dar su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
7. Tener al menos 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.
8. Estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG).

9. Función adecuada del órgano como se define en la Tabla 1; todos los análisis de laboratorio deben realizarse dentro de los 10 días posteriores al inicio del tratamiento.

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/microlitro (uL)
   2. Plaquetas >= 100.000/uL.
   3. Hemoglobina >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L sin dependencia de transfusión o eritropoyetina (EPO) (dentro de los 7 días de la evaluación).
   4. Creatinina sérica = < 1,5 x límite superior normal (ULN) O aclaramiento de creatinina medido o calculado (CrCl) (la tasa de filtración glomerular (TFG) también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) >= 60 ml/min para sujetos con creatinina niveles > 1,5 x LSN institucional. El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional.
   5. Bilirrubina sérica total =< 1,5 x LSN O bilirrubina directa =< LSN para participantes con niveles de bilirrubina total > 1,5 LSN.
   6. Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT)) y alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica (SGPT)) = < 2,5 x LSN.
   7. Albúmina >= 2,5 mg/dL.
   8. Cociente internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT) = < 1,5 x LSN, a menos que el sujeto esté recibiendo tratamiento anticoagulante siempre que el PT o el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.
   9. Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o aPTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes (dentro de los 10 días del inicio del tratamiento)
10. Prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio (día 1) (participantes mujeres en edad fértil). Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
11. Los participantes masculinos y femeninos en edad fértil deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo* adecuado durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio. * Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido para el sujeto

Criterio de exclusión:

1. RCC SIN un componente de células claras.
2. Terapia sistémica previa para el tratamiento del CCR.
3. Ninguna enfermedad medible (p. solo metástasis óseas).
4. No es candidato para CN y/o MET.

5. Participa actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

   * Nota: Los participantes que han entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que hayan pasado 4 semanas desde la última dosis del agente de investigación anterior.

6. Diagnóstico de inmunodeficiencia o tratamiento crónico con esteroides sistémicos (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de tratamiento inmunosupresor dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
7. Antecedentes conocidos de Bacillus tuberculosis (TB) activa.
8. Hipersensibilidad grave (>= grado 3) a pembrolizumab/axitinib o a cualquiera de sus excipientes.

9. Anticuerpo monoclonal (mAb) anticanceroso sistémico previo, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio (Día 1).

   • Nota: Los participantes deben haberse recuperado de todos los eventos adversos (EA) debidos a terapias anteriores hasta =< grado 1 o al inicio. Los participantes con neuropatía =< grado 2 pueden ser elegibles.
   • Nota: si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio.
   • Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un período de lavado de 1 semana para la radiación paliativa (= < 2 semanas de radioterapia) para enfermedades no relacionadas con el sistema nervioso central (SNC).

10. Neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 2 años.

    * Nota: No se excluyen los participantes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ (p. ej., carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino in situ) que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa.

11. Metástasis del SNC activas conocidas y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa, que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.
12. Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
13. Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió tratamiento con esteroides o tiene neumonitis actual.
14. Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
15. Cualquier evento tromboembólico arterial, incluidos, entre otros, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular o angina inestable, dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización.
16. Hipertensión no controlada o mal controlada a pesar del tratamiento médico estándar.
17. Herida, úlcera o fractura ósea grave o que no cicatriza dentro de los 28 días posteriores a la inscripción en el estudio.
18. Historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o que no sea lo mejor para el sujeto participar, en el opinión del investigador tratante.
19. Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que podrían interferir con la cooperación con los requisitos del ensayo
20. Embarazada o amamantando, o esperando concebir o engendrar hijos dentro de la duración proyectada del ensayo, comenzando con la visita de preselección o selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.
21. Cualquier terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), OX-40, CD137).
22. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No se requieren pruebas de VIH a menos que lo ordene la autoridad de salud local.
23. Antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como reactiva al antígeno de superficie de la hepatitis B) o virus de la hepatitis C activo conocido (definido como infección por ácido ribonucleico (ARN) [cualitativo] del virus de la hepatitis C (VHC) detectada). No se requieren pruebas de hepatitis B y hepatitis C a menos que lo ordene la autoridad sanitaria local.
24. Vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guerin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
25. Antecedentes de hemorragia gastrointestinal (GI) de grado 3-4 en las 12 semanas anteriores a la inscripción en el estudio.
26. Trasplante de órgano sólido o hematológico.
27. Encefalopatía en los últimos 6 meses. No se permiten aquellos participantes que toman rifaximina o lactulosa para controlar su encefalopatía.

28. Ascitis evidente en el examen físico.

    • Nota: Solo se permite la ascitis controlada médicamente y la ascitis detectable en estudios de imágenes.
29. Mujer en edad fértil que tiene una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas anteriores a la asignación. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
30. Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.