Pembrolizumab med eller utan axitinib för behandling av lokalt avancerad eller metastaserad klarcellig njurcancer hos patienter som genomgår kirurgi

Inklusionskriterier:

1. Histologiskt bekräftad RCC med en klar cellkomponent.
2. Lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom (primär intakt eller status efter nefrektomi med återkommande sjukdom)
3. Planerad CN och/eller MET.

4. Måste ha en tumörskada som är mottaglig för biopsi vid förbehandling och försökspersonerna måste samtycka till förvärv av färska tumörprover som erhållits med hjälp av följande metoder:

   1. Kärnbiopsi.
   2. Nefrektomi.
   3. Metastasektomi (MET). Obs: Försökspersoner som genomgår nefrektomi eller metastasektomi innan studieregistreringen måste fortfarande ha en mätbar sjukdom (RECIST 1.1) som är mottaglig för cytoreduktiv nefrektomi eller metastasektomi för att vara berättigade till studiedeltagande.
   4. Finnålsaspiration (FNA) prover är inte acceptabla.
5. Mätbar sjukdom per RECIST 1.1 bedömd av utredaren. Lesioner belägna i ett tidigare bestrålat område anses mätbara om progression har påvisats i sådana lesioner.
6. Subjektet (eller juridiskt godtagbart ombud om tillämpligt) måste ge skriftligt informerat samtycke för rättegången.
7. Minst 18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke.
8. Prestandastatus på 0 eller 1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Scale.

9. Adekvat organfunktion enligt definition i tabell 1; alla screeninglabb bör utföras inom 10 dagar efter behandlingens start.

   1. Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1 500/mikroliter (uL)
   2. Blodplättar >= 100 000/ul.
   3. Hemoglobin >= 9 g/dL eller >= 5,6 mmol/L utan transfusion eller erytropoietinberoende (EPO) (inom 7 dagar efter bedömning).
   4. Serumkreatinin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) ELLER uppmätt eller beräknad kreatininclearance (CrCl) (glomerulär filtrationshastighet (GFR) kan också användas i stället för kreatinin eller CrCl) >= 60 ml/min för patient med kreatinin nivåer > 1,5 x institutionell ULN. Kreatininclearance bör beräknas per institutionell standard.
   5. Totalt bilirubin i serum =< 1,5 x ULN ELLER direkt bilirubin =< ULN för deltagare med totala bilirubinnivåer > 1,5 ULN.
   6. Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxaloättiksyratransaminas (SGOT)) och alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas (SGPT)) =< 2,5 x ULN.
   7. Albumin >= 2,5 mg/dL.
   8. Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 x ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT eller aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia.
   9. Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT eller aPTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia (inom 10 dagar efter behandlingsstart)
10. Negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 72 timmar före mottagande av den första dosen av studieläkemedlet (dag 1) (kvinnliga deltagare i fertil ålder). Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas
11. Manliga och kvinnliga deltagare i fertil ålder måste vara villiga att använda en adekvat preventivmetod* under studiens gång under 120 dagar efter den sista dosen av studiemedicinering. * Obs: Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den vanliga livsstilen och föredragna preventivmedel för patienten

Exklusions kriterier:

1. RCC UTAN en klar cellkomponent.
2. Tidigare systemisk terapi för behandling av RCC.
3. Ingen mätbar sjukdom (t.ex. endast benmetastaser).
4. Inte en kandidat för CN och/eller MET.

5. Deltar för närvarande i eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller har använt en prövningsapparat inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen.

   * Obs: Deltagare som har gått in i uppföljningsfasen av en undersökningsstudie kan delta så länge det har gått 4 veckor sedan den senaste dosen av det tidigare prövningsmedlet

6. Diagnos av immunbrist eller behandling av kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosering som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen.
7. Känd historia av aktiv Bacillus tuberculosis (TB).
8. Svår överkänslighet (>= grad 3) mot pembrolizumab/axitinib eller något av deras hjälpämnen.

9. Tidigare systemisk anti-cancer monoklonal antikropp (mAb), riktad småmolekylär terapi eller strålbehandling inom 2 veckor före den första dosen av studiebehandlingen (dag 1).

   • Obs: Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla biverkningar (AE) på grund av tidigare terapier till =< grad 1 eller baseline. Deltagare med =< grad 2 neuropati kan vara berättigade.
   • Obs: Om försökspersonen genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan studiebehandlingen påbörjas.
   • Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider och inte ha haft strålningspneumonit. En 1 veckas tvättning är tillåten för palliativ strålning (=< 2 veckors strålbehandling) mot sjukdomar i icke-centrala nervsystemet (CNS).

10. Känd ytterligare malignitet som fortskrider eller har krävt aktiv behandling under de senaste 2 åren.

    * Obs: Deltagare med basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ (t.ex. bröstcancer, livmoderhalscancer in situ) som har genomgått potentiellt botande behandling är inte uteslutna

11. Kända aktiva CNS-metastaser och/eller karcinomatös meningit. Deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta under förutsättning att de är radiologiskt stabila, d.v.s. utan tecken på progression i minst 4 veckor genom upprepad bildtagning (observera att den upprepade avbildningen bör utföras under studiescreening), kliniskt stabila och utan krav på steroidbehandling i minst 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen. Detta undantag inkluderar inte karcinomatös meningit, som är utesluten oavsett klinisk stabilitet.
12. Aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling och är tillåten.
13. Historik av (icke-infektiös) pneumonit som krävde behandling med steroider eller har aktuell pneumonit.
14. Aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
15. Eventuella arteriella tromboemboliska händelser, inklusive men inte begränsat till hjärtinfarkt, övergående ischemisk attack, cerebrovaskulär olycka eller instabil angina, inom 6 månader före randomisering.
16. Okontrollerad eller dåligt kontrollerad hypertoni trots medicinsk standardbehandling.
17. Allvarliga eller icke-läkande sår, sår eller benfraktur inom 28 dagar efter studieregistreringen.
18. Historik eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningen, eller inte ligger i försökspersonens bästa att delta, i den behandlande utredarens yttrande.
19. Kända psykiatriska störningar eller missbrukssjukdomar som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången
20. Gravid eller ammande, eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av försöket, med början med förundersökningen eller screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen.
21. All tidigare terapi med ett anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-medel eller med ett medel riktat mot en annan stimulerande eller samhämmande T-cellsreceptor (t.ex. cytotoxiskt T-lymfocytassocierat protein 4) (CTLA-4), OX-40, CD137).
22. Känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV). Inget hiv-test krävs såvida det inte är på uppdrag av den lokala hälsomyndigheten.
23. Känd historia av hepatit B (definierad som hepatit B ytantigenreaktiv) eller känd aktiv hepatit C-virus (definierad som hepatit C-virus (HCV) ribonukleinsyra (RNA) [kvalitativ] detekteras) infektion. Inget test för hepatit B och hepatit C krävs såvida det inte beordrats av lokala hälsomyndigheter.
24. Levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster (vattkoppor), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) och tyfoidvaccin. Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.
25. Historik om grad 3-4 gastrointestinala (GI) blödningar inom 12 veckor före studieinskrivning.
26. Solid organ eller hematologisk transplantation.
27. Encefalopati under de senaste 6 månaderna. De deltagare som får rifaximin eller laktulos för att kontrollera sin encefalopati är inte tillåtna.

28. Tydlig ascites vid fysisk undersökning.

    • Obs: Medicinskt kontrollerad ascites och ascites som endast kan detekteras i bildstudier är tillåtna
29. Kvinna i fertil ålder som har ett positivt uringraviditetstest inom 72 timmar före tilldelning. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.
30. Har genomgått en allogen vävnad/fast organtransplantation.