Pembrolizumab con o senza axitinib per il trattamento del carcinoma renale a cellule chiare localmente avanzato o metastatico in pazienti sottoposti a intervento chirurgico

Criterio di inclusione:

1. CCR confermato istologicamente con una componente a cellule chiare.
2. Malattia localmente avanzata o metastatica (primaria intatta o stato post nefrectomia con malattia ricorrente)
3. CN pianificato e/o MET.

4. Deve avere una lesione tumorale suscettibile di biopsia al pretrattamento e i soggetti devono acconsentire all'acquisizione di campioni tumorali freschi ottenuti utilizzando i seguenti approcci:

   1. Biopsia del nucleo.
   2. Nefrectomia.
   3. Metastasectomia (MET). Nota: i soggetti sottoposti a nefrectomia o metastasectomia prima dell'arruolamento nello studio devono ancora avere una malattia misurabile (RECIST 1.1) che sia suscettibile di nefrectomia citoriduttiva o metastasectomia per essere idonei alla partecipazione allo studio.
   4. I campioni per aspirazione con ago sottile (FNA) non sono accettabili.
5. Malattia misurabile secondo RECIST 1.1 come valutato dallo sperimentatore. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni.
6. Il soggetto (o un rappresentante legalmente riconosciuto se applicabile) deve fornire il consenso informato scritto per il processo.
7. Almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
8. Performance status di 0 o 1 sulla scala delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

9. Adeguata funzione d'organo come definita nella Tabella 1; tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 10 giorni dall'inizio del trattamento.

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/microlitro (uL)
   2. Piastrine >= 100.000/uL.
   3. Emoglobina >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L senza trasfusione o dipendenza da eritropoietina (EPO) (entro 7 giorni dalla valutazione).
   4. Creatinina sierica = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) O clearance della creatinina misurata o calcolata (CrCl) (la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) può essere utilizzata anche al posto della creatinina o CrCl) >= 60 mL/min per soggetti con creatinina livelli > 1,5 x ULN istituzionale. La clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale.
   5. Bilirubina totale sierica = < 1,5 x ULN OPPURE bilirubina diretta = < ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN.
   6. Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi (SGOT)) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi (SGPT)) = < 2,5 x ULN.
   7. Albumina >= 2,5 mg/dL.
   8. Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) = < 1,5 x ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che il PT o il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti.
   9. Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) =< 1,5 x ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che PT o aPTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti (entro 10 giorni dall'inizio del trattamento)
10. Test di gravidanza su urina o siero negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio (giorno 1) (partecipanti di sesso femminile in età fertile). Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero
11. I partecipanti di sesso maschile e femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato* per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. * Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto

Criteri di esclusione:

1. RCC SENZA un componente cellulare trasparente.
2. Precedente terapia sistemica per il trattamento dell'RCC.
3. Nessuna malattia misurabile (ad es. solo metastasi ossee).
4. Non un candidato per CN e/o MET.

5. Attualmente partecipa o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.

   * Nota: i partecipanti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale

6. - Diagnosi di immunodeficienza o terapia steroidea sistemica cronica (a dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
7. Storia nota di Bacillus tuberculosis (TB) attivo.
8. Grave ipersensibilità (>= grado 3) a pembrolizumab/axitinib o ad uno qualsiasi dei loro eccipienti.

9. Precedente anticorpo monoclonale antitumorale sistemico (mAb), terapia mirata a piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio (giorno 1).

   • Nota: i partecipanti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi (AE) dovuti a terapie precedenti a = < grado 1 o al basale. I partecipanti con =< neuropatia di grado 2 possono essere idonei.
   • Nota: se il soggetto ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare il trattamento in studio.
   • I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (=< 2 settimane di radioterapia) per le malattie non del sistema nervoso centrale (SNC).

10. Malignità aggiuntiva nota che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 2 anni.

    * Nota: non sono esclusi i partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ (ad es. carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ) sottoposti a terapia potenzialmente curativa

11. Metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabile e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa, che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica.
12. Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (vale a dire, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
13. Storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto un trattamento con steroidi o ha una polmonite in corso.
14. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
15. Eventuali eventi tromboembolici arteriosi, inclusi ma non limitati a infarto del miocardio, attacco ischemico transitorio, accidente cerebrovascolare o angina instabile, entro 6 mesi prima della randomizzazione.
16. Ipertensione incontrollata o scarsamente controllata nonostante la terapia medica standard.
17. Ferita, ulcera o frattura ossea grave o non cicatrizzante entro 28 giorni dall'arruolamento nello studio.
18. Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare allo studio parere del ricercatore curante.
19. Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo
20. Gravidanza o allattamento, o in attesa di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.
21. Qualsiasi precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente diretto a un altro recettore stimolatore o co-inibitorio delle cellule T (ad es., proteina 4 associata ai linfociti T citotossici (CTLA-4), OX-40, CD137).
22. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Non è richiesto alcun test HIV se non richiesto dall'autorità sanitaria locale.
23. Anamnesi nota di infezione da virus dell'epatite B (definita come reattività all'antigene di superficie dell'epatite B) o attiva nota da virus dell'epatite C (definita come virus dell'epatite C (HCV) con acido ribonucleico (RNA) [qualitativo]). Non è richiesto alcun test per l'epatite B e l'epatite C se non richiesto dall'autorità sanitaria locale.
24. Vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
25. Storia di sanguinamento gastrointestinale (GI) di grado 3-4 entro 12 settimane prima dell'arruolamento nello studio.
26. Trapianto di organo solido o ematologico.
27. Encefalopatia negli ultimi 6 mesi. I partecipanti che assumono rifaximina o lattulosio per controllare la loro encefalopatia non sono ammessi.

28. Ascite evidente all'esame obiettivo.

    • Nota: l'ascite controllata dal punto di vista medico e l'ascite rilevabile solo su studi di imaging sono consentiti
29. - Femmina in età fertile che ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima dell'assegnazione. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
30. Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.