Pembrolizumab s axitinibem nebo bez něj k léčbě lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu světlobuněčných ledvin u pacientů podstupujících chirurgický zákrok

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky potvrzený RCC s jasnou buněčnou složkou.
2. Lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění (primární intaktní nebo stav po nefrektomii s rekurentním onemocněním)
3. Plánované CN a/nebo MET.

4. Musí mít nádorovou lézi vhodnou pro biopsii před léčbou a subjekty musí souhlasit s odběrem čerstvých vzorků nádoru získaných pomocí následujících přístupů:

   1. Základní biopsie.
   2. Nefrektomie.
   3. Metastasektomie (MET). Poznámka: Subjekty, které podstoupí nefrektomii nebo metastazektomii před zařazením do studie, musí mít stále měřitelné onemocnění (RECIST 1.1), které je vhodné pro cytoredukční nefrektomii nebo metastazektomii, aby byli způsobilí k účasti ve studii.
   4. Vzorky aspirace tenkou jehlou (FNA) nejsou přijatelné.
5. Měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1 podle hodnocení zkoušejícího. Léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese.
6. Subjekt (nebo případně právně přijatelný zástupce) musí poskytnout písemný informovaný souhlas se zkouškou.
7. Minimálně 18 let v den podpisu informovaného souhlasu.
8. Stav výkonnosti 0 nebo 1 na stupnici výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

9. Přiměřená funkce orgánů, jak je definována v tabulce 1; všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do 10 dnů od zahájení léčby.

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 500/mikrolitr (ul)
   2. Krevní destičky >= 100 000/ul.
   3. Hemoglobin >= 9 g/dl nebo >= 5,6 mmol/l bez transfuze nebo závislosti na erytropoetinu (EPO) (do 7 dnů od posouzení).
   4. Sérový kreatinin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) NEBO naměřená nebo vypočtená clearance kreatininu (CrCl) (rychlost glomerulární filtrace (GFR) lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) >= 60 ml/min u subjektu s kreatininem úrovně > 1,5 x institucionální ULN. Clearance kreatininu by měla být vypočtena podle institucionálního standardu.
   5. Celkový bilirubin v séru =< 1,5 x ULN NEBO přímý bilirubin =< ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN.
   6. Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT)) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza (SGPT)) =< 2,5 x ULN.
   7. Albumin >= 2,5 mg/dl.
   8. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) = < 1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační terapii, pokud je PT nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií.
   9. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií (do 10 dnů od zahájení léčby)
10. Negativní těhotenský test v moči nebo séru během 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku (den 1) (účastnice ve fertilním věku). Pokud je test moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test
11. Muži a ženy ve fertilním věku musí být ochotni používat adekvátní metodu antikoncepce* v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studovaného léku. * Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt

Kritéria vyloučení:

1. RCC BEZ čisté buněčné složky.
2. Předchozí systémová terapie pro léčbu RCC.
3. Žádná měřitelná nemoc (např. pouze kostní metastázy).
4. Není kandidátem na CN a/nebo MET.

5. V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumané látky nebo použil zkušební zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.

   * Poznámka: Účastníci, kteří vstoupili do následné fáze výzkumné studie, se mohou zúčastnit, pokud uplynuly 4 týdny od poslední dávky předchozí zkoumané látky.

6. Diagnóza imunodeficience nebo chronická systémová léčba steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby.
7. Známá anamnéza aktivního Bacillus tuberculosis (TB).
8. Těžká hypersenzitivita (>= stupeň 3) na pembrolizumab/axitinib nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

9. Předchozí systémová protinádorová monoklonální protilátka (mAb), cílená terapie malými molekulami nebo radiační terapie během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby (den 1).

   • Poznámka: Účastníci se musí zotavit ze všech nežádoucích příhod (AE) v důsledku předchozích terapií na =< stupeň 1 nebo výchozí hodnotu. Mohou být způsobilí účastníci s neuropatií 2. stupně =<.
   • Poznámka: Pokud subjekt podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením studijní léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
   • Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (=< 2 týdny radioterapie) u onemocnění necentrálního nervového systému (CNS) je povolena 1 týdenní eliminace.

10. Známá další malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 2 let.

    * Poznámka: Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ (např. karcinom prsu, karcinom děložního čípku in situ), kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii, nejsou vyloučeni

11. Známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitida. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez známek progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou studijní léčby. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu.
12. Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
13. Anamnéza (neinfekční) pneumonitidy, která vyžadovala léčbu steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
14. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
15. Jakékoli arteriální tromboembolické příhody, včetně, ale bez omezení, infarktu myokardu, tranzitorní ischemické ataky, cerebrovaskulární příhody nebo nestabilní anginy pectoris během 6 měsíců před randomizací.
16. Nekontrolovaná nebo špatně kontrolovaná hypertenze navzdory standardní lékařské terapii.
17. Vážná nebo nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti do 28 dnů od zařazení do studie.
18. Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu účastnit se názor ošetřujícího vyšetřovatele.
19. Známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
20. Těhotné nebo kojící osoby nebo očekávané početí nebo otce během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii.
21. Jakákoli předchozí léčba látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T buněk (např. cytotoxický protein 4 spojený s T-lymfocyty (CTLA-4), OX-40, CD137).
22. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV). Není vyžadováno žádné testování na HIV, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem.
23. Známá anamnéza hepatitidy B (definovaná jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B) nebo známá aktivní virová hepatitida C (definovaná jako virus hepatitidy C (HCV) infekce ribonukleovou kyselinou (RNA) [kvalitativní] je detekována. Není vyžadováno žádné testování na hepatitidu B a hepatitidu C, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem.
24. Živá vakcína do 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
25. Anamnéza gastrointestinálního (GI) krvácení stupně 3-4 během 12 týdnů před zařazením do studie.
26. Transplantace pevného orgánu nebo hematologická transplantace.
27. Encefalopatie v posledních 6 měsících. Účastníci užívající rifaximin nebo laktulózu ke kontrole jejich encefalopatie nejsou povoleni.

28. Zjevný ascites při fyzikálním vyšetření.

    • Poznámka: Lékařsky kontrolovaný ascites a ascites detekovatelný pouze při zobrazovacích studiích je povolen
29. Žena ve fertilním věku, která má pozitivní těhotenský test v moči do 72 hodin před přidělením. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
30. Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.