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Trametinibe e Everolimo para tratamento de pacientes pediátricos e adultos jovens com gliomas recorrentes (PNOC021)

14 de agosto de 2026 atualizado por: Sabine Mueller, MD, PhD, University of California, San Francisco

PNOC021: Um estudo de fase I avaliando a combinação de trametinibe e everolimo em pacientes pediátricos e adultos jovens com gliomas recorrentes de baixo grau e gliomas de alto grau

Este estudo de fase I estuda os efeitos colaterais e a melhor dose de trametinibe e everolimus no tratamento de pacientes pediátricos e adultos jovens com gliomas que voltaram (recorrentes). O trametinibe atua visando uma proteína nas células chamada MEK e interrompendo o crescimento do tumor. O everolimus é um medicamento que pode bloquear outro caminho nas células tumorais que pode ajudar os tumores a crescer. Dar trametinib e everolimus pode funcionar melhor para tratar gliomas de baixo e alto grau em comparação com trametinib ou everolimus isoladamente.

Visão geral do estudo

Status

Recrutamento

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

OBJETIVOS PRIMÁRIOS:

I. Estimar a dose recomendada de fase 2 (RP2D) de trametinibe administrado por via oral em combinação com everolimo em pacientes pediátricos e adultos jovens com gliomas.

II. Descrever o perfil de toxicidade e definir as toxicidades limitantes de dose (DLTs) da combinação de trametinibe e everolimus em pacientes pediátricos e adultos jovens com gliomas recorrentes de baixo grau (LGG) ou glioma de alto grau (HGG).

III. Caracterizar o perfil farmacocinético de trametinibe e everolimo quando administrados em combinação.

OBJETIVOS EXPLORATÓRIOS:

I. Descrever a taxa de resposta objetiva e a sobrevida livre de progressão de 2 anos (PFS) de LGGs a esta terapia no contexto de um estudo de fase I.

II. Avaliar qualidade de vida (QV) e medidas cognitivas em pacientes pediátricos e adultos jovens com LGG ou HGG.

III. Identificar potenciais biomarcadores preditivos para terapia direcionada em pacientes pediátricos e adultos jovens com LGGs.

4. Avaliar os desfechos endócrinos em pacientes pediátricos e adultos jovens com LGGs.

V. Explorar medidas quantitativas de ressonância magnética (RM) do volume sanguíneo cerebral relativo, permeabilidade e coeficiente de difusão aparente na região de hiperintensidade em imagens ponderadas em T2 como marcadores de resposta e/ou progressão da doença em comparação com a avaliação institucional da resposta da doença e /ou progressão e medidas quantitativas da resposta do tumor conforme determinado pela revisão central (com base em medidas de área e volumétricas).

ESBOÇO: Este é um estudo de escalonamento de dose.

Os pacientes recebem uma combinação de trametinibe por via oral (PO) e everolimus em qualquer uma das duas dosagens programadas (contínuo e intermitente). O tratamento é repetido a cada 28 dias por até 26 ciclos na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Após a conclusão do tratamento do estudo, os pacientes são acompanhados por 30 dias, a cada 3 meses por 1 ano, depois a cada 6 meses por 5 anos a partir do início da terapia.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Estimado)

50

Estágio

  • Fase 1

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Contato de estudo

Estude backup de contato

  • Nome: PNOC Operations
  • Número de telefone: 415-502-1600
  • E-mail: PNOC021@ucsf.edu

Locais de estudo

  • Estados Unidos
    • Alabama
      • Birmingham, Alabama, Estados Unidos, 35233
        • Recrutamento
        • University of Alabama at Birmingham, Children's of Alabama
        • Contato:
        • Contato:
    • California
      • Los Angeles, California, Estados Unidos, 90027
        • Recrutamento
        • Children's Hospital Los Angeles
        • Subinvestigador:
          • Tom Davidson, MD
        • Investigador principal:
          • Ashley Margol, MD
        • Contato:
      • San Diego, California, Estados Unidos, 92123
        • Recrutamento
        • University of California, San Diego Rady Children's Hospital
        • Contato:
      • San Francisco, California, Estados Unidos, 94143
        • Recrutamento
        • University of California, San Francisco
        • Investigador principal:
          • Sabine Mueller, MD, PhD, MAS
        • Contato:
        • Contato:
    • District of Columbia
      • Washington D.C., District of Columbia, Estados Unidos, 20010
        • Recrutamento
        • Children's National Medical Center
        • Contato:
        • Investigador principal:
          • Lindsay Kilburn, MD
        • Subinvestigador:
          • Roger Packer, MD
    • Florida
      • Gainesville, Florida, Estados Unidos, 32610-0265
        • Recrutamento
        • University of Florida
        • Contato:
          • Elias Sayour, MD, PhD
          • Número de telefone: 352-294-8347
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60611
        • Recrutamento
        • Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago
        • Contato:
    • Indiana
      • Indianapolis, Indiana, Estados Unidos, 46202
        • Recrutamento
        • Riley Hospital for Children
        • Contato:
          • Scott Coven, DO, MPH
          • Número de telefone: 317-944-8784
          • E-mail: scoven@iu.edu
        • Investigador principal:
          • Scott Coven, DO, MPH
        • Subinvestigador:
          • Daniel Runco, MD, MS
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21287
        • Recrutamento
        • John Hopkins University
        • Contato:
          • Eric Raabe, MD, PhD
          • Número de telefone: 410-502-5157
          • E-mail: eraabe2@jhmi.edu
        • Investigador principal:
          • Kenneth Cohen, MD, MBA
        • Subinvestigador:
          • Eric Raabe, MD, PhD
        • Contato:
          • Kenneth Cohen, MD, MBA
          • Número de telefone: (410) 614-5055
          • E-mail: kcohen@jhmi.edu
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02215
        • Retirado
        • Dana Farber Cancer Institute
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, Estados Unidos, 55404
        • Recrutamento
        • Children's Minnesota
        • Investigador principal:
          • Anne Bendel, MD
        • Subinvestigador:
          • Maggie Skrypek, MD
        • Contato:
    • Missouri
      • St Louis, Missouri, Estados Unidos, 63110
        • Recrutamento
        • Washington University in St. Louis
        • Contato:
        • Contato:
    • New Jersey
      • Hackensack, New Jersey, Estados Unidos, 07601
        • Recrutamento
        • Joseph M. Sanzari Children's Hospital at Hackensack University Medical Center
        • Contato:
        • Contato:
    • New York
      • New York, New York, Estados Unidos, 10016
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Estados Unidos, 97239
        • Ativo, não recrutando
        • Doernbecher Children's Hospital Oregon Health & Science University
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
        • Recrutamento
        • Children's Hospital of Philadelphia
        • Investigador principal:
          • Cassie Kline, MD, MAS
        • Subinvestigador:
          • Jane Mintrum, MD, PhD
        • Contato:
    • Texas
      • Dallas, Texas, Estados Unidos, 75235
        • Recrutamento
        • University of Texas Southwestern Medical Center
        • Contato:

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

1 ano a 25 anos (Filho, Adulto)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Descrição

Critério de inclusão:

  • Os participantes devem ter diagnóstico confirmado histologicamente de LGG (grau I-II da OMS) que seja recorrente ou progressivo após tratamento anterior (biológico, quimioterapia ou radioterapia) ou deve ter diagnóstico confirmado histologicamente de glioma de alto grau (HGG) (grau OMS III-VI)

    • Os participantes com LGG que fizeram apenas cirurgia não são elegíveis.
    • Os participantes com neurofibromatose tipo 1 (NF-1) são elegíveis, mas devem ter tecido disponível de acordo com os requisitos do estudo. O status da neurofibromatose (NF) será coletado
    • Participantes com primárias da medula espinhal ou doença disseminada são elegíveis

  • Para inscrição, é necessário tirar tecido congelado (150 mg) ou 10 lâminas não coradas de 10 um fixadas em formalina e embebidas em parafina (FFPE) para testes genômicos abrangentes ou resultados de testes anteriores

    • Se o teste clínico abrangente já tiver sido realizado, a exigência de envio de tecido pode ser dispensada após discussão e revisão dos resultados com os coordenadores do estudo
  • Os participantes devem ter doença avaliável

  • Terapia anterior: Os participantes devem ter recebido terapia anterior, exceto cirurgia, e devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as quimioterapias, produtos biológicos, imunoterapia ou radioterapia anteriores antes de entrar neste estudo

    • Quimioterapia mielossupressora: Os participantes devem ter recebido sua última dose de quimioterapia anticancerígena mielossupressora conhecida pelo menos três semanas antes do registro no estudo ou pelo menos seis semanas se tiverem recebido nitrosourea. Agentes biológicos: O participante deve ter se recuperado de qualquer toxicidade aguda potencialmente relacionada ao agente e recebido sua última dose do agente biológico >= 7 dias antes do registro no estudo. Para agentes biológicos com meia-vida prolongada, pelo menos três meias-vidas devem ter decorrido antes do registro

      • Os participantes podem ter recebido tratamento anterior com um inibidor de MEK ou mTOR, mas não devem ter desenvolvido toxicidade clinicamente significativa grave (grau III ou IV). (Os participantes que desenvolveram toxicidade de grau III ou IV que não foi considerada clinicamente significativa pelo médico assistente devem ser discutidos com o coordenador ou codiretor do estudo)
    • Tratamento com anticorpo monoclonal: os participantes devem ter recebido sua última dose pelo menos quatro semanas antes do registro no estudo
    • Radiação: Os participantes devem ter: tiveram sua última fração de irradiação local no tumor primário, irradiação cranioespinhal (> 24 Gy) ou irradiação corporal total > 12 semanas antes do registro; os investigadores são lembrados de revisar os casos potencialmente elegíveis para confirmar a progressão da doença e evitar confusão com pseudo-progressão
    • Transplante de medula óssea: Os participantes devem ter: >= 6 meses desde o transplante alogênico de medula óssea antes do registro; >= 3 meses desde medula óssea/célula-tronco autóloga antes do registro
    • Corticosteróides: Os participantes que estão recebendo esteróides devem estar em uma dose estável ou decrescente por pelo menos 1 semana antes do registro
  • Karnofsky >= 50 para participantes > 16 anos e Lansky >= 50 para participantes =< 16 anos. Os participantes que não puderem andar devido à paralisia, mas que estiverem em uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho
  • Contagem absoluta de neutrófilos periféricos (ANC) >= 1000/mm^3 (sem suporte)
  • Contagem de plaquetas >= 100.000/mm^3 (independente de transfusão, definida como não receber transfusões de plaquetas por pelo menos 7 dias antes da inscrição)
  • Hemoglobina >= 8 m/dL (pode ser suportado)
  • Razão normalizada internacional (INR) =< 1,5

  • Depuração de creatinina ou receptor do fator de crescimento radioisótopo (rGFR) >= 70 mL/min/1,73 m^2 ou uma creatinina sérica com base na idade/sexo da seguinte forma:

    • 1 a < 2 anos: 0,6 (masculino), 0,6 (feminino)
    • 2 a < 6 anos: 0,8 (masculino), 0,8 (feminino)
    • 6 a < 10 anos: 1 (masculino), 1 (feminino)
    • 10 a < 13 anos: 1,2 (masculino), 1,2 (feminino)
    • 13 a < 16 anos: 1,5 (masculino), 1,4 (feminino)
    • >= 16 anos: 1,7 (masculino), 1,4 (feminino)
  • Bilirrubina (soma de conjugado + não conjugado) =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) para idade
  • Sérico glutamato piruvato transaminase (SGPT) alanina aminotransferase (ALT) = < 3 x LSN
  • Albumina sérica >= 2 g/dL
  • Sódio, potássio, cálcio e magnésio dentro de 1,5 x limite inferior institucional do normal (LLN) ou LSN
  • Os participantes devem ter nível de colesterol < 350 mg/dL e triglicerídeos < 400 mg/dL antes de iniciar a terapia. Caso um ou ambos sejam excedidos, o participante só pode ser incluído após o início da medicação hipolipemiante apropriada e documentação de colesterol < 350 mg/dL e triglicerídeos < 400 mg/dl antes do início da terapia
  • Os participantes com transtorno convulsivo podem ser inscritos se estiverem bem controlados. Os participantes devem estar tomando anticonvulsivantes não indutores enzimáticos que não sejam excluídos da terapia do estudo
  • Participantes com déficits neurológicos devem ter déficits estáveis ​​por no mínimo 1 semana antes do registro
  • Intervalo QT (QTc) corrigido = < 450 ms
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) >= 50%
  • Oxímetro de pulso (Ox) > 93% em ar ambiente

  • Hipertensão

    • Participantes de 3 a 17 anos de idade devem ter pressão arterial =< percentil 95 para idade, altura e sexo no momento da inscrição
    • Participantes com >= 18 anos de idade devem ter pressão arterial < 140/90 mm de Hg no momento da inscrição
  • Os participantes devem concordar em usar contracepção adequada: Os efeitos de trametinibe e everolimo no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens com potencial para gerar filhos devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão do administração de trametinib e everolimus. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
  • Um pai/responsável legal ou participante deve ser capaz de entender e estar disposto a assinar um consentimento informado por escrito e um documento de consentimento, conforme apropriado de acordo com as diretrizes institucionais

Critério de exclusão:

  • Participantes que estão recebendo qualquer outro agente experimental para tratamento de seu tumor
  • História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a everolimo ou trametinibe
  • Participantes sem tecido disponível de cirurgia anterior. (Se o teste clínico abrangente já tiver sido realizado, a exigência de envio de tecido pode ser dispensada após discussão e revisão dos resultados com os coordenadores do estudo)

  • O participante está recebendo qualquer um dos seguintes medicamentos dentro de 7 dias antes da inscrição (se os participantes precisarem (re)iniciar esses agentes após a inscrição e antes do início da terapia, eles não serão elegíveis para iniciar a terapia do estudo):

    • Indutores ou inibidores fortes conhecidos do CYP3A4/5, incluindo drogas anticonvulsivantes indutoras de enzimas (EIACDs), toranja, híbridos de toranja, toranjas, carambola e laranjas de Sevilha
    • Substratos de CYP3A4/5 com um índice terapêutico estreito
    • Preparações/medicamentos fitoterápicos (exceto vitaminas), incluindo, entre outros: erva de São João, Kava, efedrina (ma huang), gingko biloba, desidroepiandrosterona (DHEA), ioimba, saw palmetto, cohosh preto e ginseng. Os participantes devem parar de usar todos os medicamentos fitoterápicos pelo menos 7 dias antes da inscrição
    • Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o participante e/ou pai ou responsável legal serão aconselhados sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o participante estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico

  • Mulheres com potencial para engravidar que estão grávidas ou amamentando

    • As participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 72 horas após a inscrição E dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico
  • Os participantes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) serão inelegíveis se o regime de terapia do HIV não estiver estável por pelo menos 4 semanas ou se houver intenção de mudar o regime dentro de 8 semanas após a inscrição, ou se estiverem gravemente imunocomprometidos
  • Participantes com hepatite B ou C conhecida não são elegíveis
  • Participantes com qualquer doença sistêmica não relacionada clinicamente significativa (infecção grave ou disfunção cardíaca, pulmonar, hepática ou de outros órgãos) que, na opinião do investigador, interferiria nos procedimentos ou resultados do estudo
  • Participantes com outros fatores que aumentam o risco de prolongamento do intervalo QT ou eventos arrítmicos (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, histórico familiar de síndrome do intervalo QT longo), incluindo insuficiência cardíaca que atende à classe II ou superior da New York Heart Association (NYHA) são excluídos

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: N / D
  • Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Tratamento (trametinibe, everolimo)
Os pacientes recebem a dosagem de acordo com o nível de dosagem atribuído. O tratamento é repetido a cada 28 dias por até 26 ciclos na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
Medicamento: Trametinibe
Dado PO
Outros nomes:
  • Mekinista
  • GSK1120212
  • JTP-74057
  • Inibidor MEK GSK1120212
Medicamento: Everolimo
Dado PO
Outros nomes:
  • 42-O-(2-Hidroxi)etil Rapamicina
  • Afinitor
  • Certican
  • RAD 001
  • RAD001
  • Votubia
  • Zortress

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Dose máxima tolerada (MTD) de trametinibe em combinação com everolimus para esquemas de dosagem contínua e intermitente
Prazo: Até 28 dias
Empregaremos o projeto de intervalo ótimo bayesiano (BOIN) para encontrar o MTD para esquemas de dosagem contínuos e intermitentes. O projeto BOIN é implementado de maneira simples, semelhante ao projeto 3+3 tradicional, mas é mais flexível e possui características operacionais superiores comparáveis ​​às dos projetos baseados em modelos mais complexos, como o método de reavaliação contínua (CRM). .
Até 28 dias
Incidência de eventos adversos para esquemas de dosagem contínua e intermitente
Prazo: Até 30 dias após o último dia de tratamento
As toxicidades serão classificadas com base nos Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) V5 .0 e acompanhadas por 30 dias após o último tratamento ou até a resolução ou retorno aos valores basais.
Até 30 dias após o último dia de tratamento
Toxicidades limitantes de dose (DLTs) da combinação para esquemas de dosagem contínuos e intermitentes
Prazo: Até 28 dias
Qualquer evento adverso relacionado ao tratamento durante o primeiro ciclo de terapia que leve a uma redução da dose ou resulte em atraso do tratamento > 7 dias ou que resulte na interrupção permanente da terapia será considerado limitante da dose.
Até 28 dias
Dose recomendada de fase 2 (RP2D)
Prazo: Até 28 dias
A taxa RP2D é selecionada com base na regressão isotônica conforme especificado em Liu e Yuan (2015). Este cálculo é implementado pelo aplicativo brilhante "BOIN" disponível em http://www.trialdesign.org. Especificamente, selecione como RP2D a dose para a qual a estimativa isotônica da taxa de toxicidade está mais próxima da taxa de toxicidade alvo.
Até 28 dias
Concentração Máxima (Cmax) de trametinib e everolimus
Prazo: Até 5 anos
Os dados plasmáticos de trametinib e concentração-tempo de everolimus serão analisados ​​usando uma abordagem não compartimental clássica e/ou métodos compartimentais baseados na população usando modelagem de efeitos mistos não lineares. Parâmetros farmacocinéticos individuais de interesse após doses únicas e repetidas (ou seja, concentração plasmática máxima Cmax de 0 a 24h serão calculados a partir do modelo farmacocinético. A farmacocinética de trametinib e everolimus após dose única será comparada com a farmacocinética de trametinib e everolimus após doses repetidas.
Até 5 anos
Área sob a curva (AUC) de trametinibe e everolimus
Prazo: Até 5 anos
Os dados plasmáticos de trametinib e concentração-tempo de everolimus serão analisados ​​usando uma abordagem não compartimental clássica e/ou métodos compartimentais baseados na população usando modelagem de efeitos mistos não lineares. Parâmetros farmacocinéticos individuais de interesse após doses únicas e repetidas (ou seja, a área sob a curva de 0 a 24h será calculada a partir do modelo farmacocinético. A farmacocinética de trametinib e everolimus após dose única será comparada com a farmacocinética de trametinib e everolimus após doses repetidas.
Até 5 anos

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

University of California, San Francisco

Colaboradores

Novartis Pharmaceuticals
Pediatric Brain Tumor Foundation
The Lilabean Foundation for Pediatric Brain Cancer Research

Investigadores

  • Investigador principal: Sabine Mueller, University of California, San Francisco

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

9 de dezembro de 2020

Conclusão Primária (Estimado)

31 de dezembro de 2027

Conclusão do estudo (Estimado)

31 de dezembro de 2027

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

13 de julho de 2020

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

22 de julho de 2020

Primeira postagem (Real)

24 de julho de 2020

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

18 de agosto de 2026

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

14 de agosto de 2026

Última verificação

1 de agosto de 2026

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • 190819
  • NCI-2020-04097 (Identificador de registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

NÃO

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Sim

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

produto fabricado e exportado dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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