Trametinib és everolimusz visszatérő gliómában szenvedő gyermek- és fiatal felnőtt betegek kezelésére (PNOC021)

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőknek szövettanilag megerősített LGG (WHO I-II. fokozat) diagnózissal kell rendelkezniük, amely visszatérő vagy progresszív előzetes kezelést (biológiai, kemoterápiás vagy sugárkezelést) követően, vagy magas fokú glióma (HGG) szövettanilag megerősített diagnózisával kell rendelkeznie (WHO fokozat). III-VI)

  • Azok az LGG-ben szenvedő résztvevők, akik csak műtéten estek át, nem jogosultak.
  • Az 1-es típusú neurofibromatózisban (NF-1) szenvedő résztvevők jogosultak, de a vizsgálat követelményei szerint rendelkezésre álló szövettel kell rendelkezniük. A neurofibromatosis (NF) státusz összegyűjtésre kerül.
  • Azok a résztvevők, akik primer gerincvelői betegségben vagy disszeminált betegségben szenvednek, jogosultak

• A beiratkozáshoz gyorsfagyasztott szövet (150 mg) vagy 10 festetlen, 10 um-es, formalinnal fixált, paraffinba ágyazott (FFPE) tárgylemez szükséges átfogó genomikai vizsgálathoz vagy előzetes vizsgálatok eredményei.

  • Ha már elvégezték a klinikai átfogó vizsgálatot, a szövetek benyújtásának követelményétől el lehet tekinteni, miután megbeszélték és áttekintették az eredményeket a tanszékekkel.
• A résztvevőknek értékelhető betegséggel kell rendelkezniük

• Előzetes terápia: A résztvevőknek a műtéttől eltérő terápiában kell részesülniük, és teljesen felépülniük kell az összes korábbi kemoterápia, biológiai, immunterápia vagy sugárterápia akut toxikus hatásaiból a vizsgálatba való belépés előtt.

  • Mieloszuppresszív kemoterápia: A résztvevőknek legalább három héttel a vizsgálati regisztráció előtt, vagy legalább hat héttel, ha nitrozoureát kaptak, meg kell kapniuk az ismert mieloszuppresszív rákellenes kemoterápiát. Biológiai ágensek: A résztvevőnek fel kell gyógyulnia a kórokozóval potenciálisan összefüggő akut toxicitásból, és a vizsgálati regisztráció előtt legalább 7 nappal megkapta az utolsó adag biológiai ágenst. A hosszabb felezési idejű biológiai ágenseknél legalább három felezési időnek el kell telnie a regisztráció előtt

    • Előfordulhat, hogy a résztvevők korábban MEK- vagy mTOR-gátló kezelést kaptak, de nem alakult ki súlyos (III. vagy IV. fokozatú) klinikailag jelentős toxicitás. (Azokat a résztvevőket, akiknél III. vagy IV. fokozatú toxicitás alakult ki, amelyet a kezelőorvos nem vélt orvosilag jelentősnek, meg kell beszélni a vizsgálati elnökkel vagy társelnökkel)
  • Monoklonális antitest-kezelés: A résztvevőknek legalább négy héttel a vizsgálati regisztráció előtt meg kell kapniuk az utolsó adagot
  • Sugárzás: A résztvevőknek: a regisztráció előtt legalább 12 héttel rendelkezniük kell a primer tumor helyi besugárzásával, craniospinalis besugárzással (> 24 Gy) vagy teljes testbesugárzással; A nyomozókat emlékeztetjük, hogy vizsgálják felül a potenciálisan alkalmas eseteket, hogy megerősítsék a betegség progresszióját, és elkerüljék a pszeudoprogresszióval való összetévesztést
  • Csontvelő-transzplantáció: A résztvevőknek: >= 6 hónappal az allogén csontvelő-transzplantáció óta a regisztráció előtt; >= 3 hónap az autológ csontvelő/őssejt regisztrálása óta
  • Kortikoszteroidok: A szteroidokat kapó résztvevőknek a regisztráció előtt legalább 1 hétig stabil vagy csökkenő dózisban kell lenniük
• Karnofsky >= 50 a 16 év feletti résztvevők és Lansky >= 50 a résztvevők esetében =< 16 év. Azok a résztvevők, akik bénulás miatt nem tudnak járni, de kerekesszékben ülnek, járóbetegnek minősülnek a teljesítménypontszám értékelése céljából.
• Perifériás abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1000/mm^3 (nem támogatott)
• Thrombocytaszám >= 100 000/mm^3 (transzfúziótól független, úgy definiálják, hogy a beiratkozás előtt legalább 7 napig nem kapott vérlemezke-transzfúziót)
• Hemoglobin >= 8 m/dl (támogatható)
• Nemzetközi normalizált arány (INR) =< 1,5

• Kreatinin clearance vagy radioizotóp növekedési faktor receptor (rGFR) >= 70 ml/perc/1,73 m^2 vagy szérum kreatinin kor/nem alapján, az alábbiak szerint:

  • 1-től < 2 éves korig: 0,6 (férfi), 0,6 (nő)
  • 2 és 6 év alatt: 0,8 (férfi), 0,8 (nő)
  • 6 és < 10 év között: 1 (férfi), 1 (nő)
  • 10 és 13 év alatti: 1,2 (férfi), 1,2 (nő)
  • 13 és 16 év alatti: 1,5 (férfi), 1,4 (nő)
  • >= 16 év: 1,7 (férfi), 1,4 (nő)
• Bilirubin (konjugált + nem konjugált értékek összege) =< 1,5-szerese az életkor felső határának (ULN)
• Szérum glutamát piruvát transzamináz (SGPT) alanin aminotranszferáz (ALT) = < 3 x ULN
• Szérum albumin >= 2 g/dl
• Nátrium, kálium, kalcium és magnézium a normál érték 1,5-szeresének megfelelő alsó határon (LLN) vagy ULN-en belül
• A terápia megkezdése előtt a résztvevők koleszterinszintjének <350 mg/dl-nek és trigliceridszintjének <400 mg/dl-nek kell lennie. Ezek közül az egyik vagy mindkettő túllépése esetén a résztvevő csak megfelelő lipidcsökkentő gyógyszeres kezelés megkezdése és a terápia megkezdése előtt a koleszterin < 350 mg/dl és trigliceridek < 400 mg/dl dokumentálása után lehetséges.
• A görcsrohamos zavarban szenvedő résztvevők besorolhatók, ha jól kontrollálják őket. A résztvevőknek nem enzimindukáló görcsoldókat kell szedniük, amelyek nincsenek kizárva a vizsgálati terápia során
• A neurológiai rendellenességekkel küzdő résztvevőknek a regisztráció előtt legalább 1 hétig stabilnak kell lenniük
• Korrigált QT (QTc) intervallum =< 450 msec
• Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) >= 50%
• Pulzoximéter (Ox) > 93% szobalevegőn

• Magas vérnyomás

  • A 3-17 éves résztvevők vérnyomásának a regisztráció időpontjában életkora, magassága és neme szerint =< 95 százalékosnak kell lennie.
  • A 18 év feletti résztvevők vérnyomása a regisztráció időpontjában < 140/90 Hgmm
• A résztvevőknek bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába: A trametinib és az everolimusz fejlődő emberi magzatra gyakorolt ​​hatása nem ismert. Emiatt a fogamzóképes nőknek és a szülőképes férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlásban (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a vizsgálat befejezése után 4 hónapig. trametinib és everolimusz alkalmazása. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
• A törvényes szülőnek/gondviselőnek vagy résztvevőnek képesnek kell lennie arra, hogy megértse az írásos beleegyező és hozzájáruló dokumentumot, és késznek kell lennie arra, hogy aláírja, az intézményi irányelveknek megfelelően.

Kizárási kritériumok:

• Olyan résztvevők, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak daganatuk kezelésére
• Az everolimuszhoz vagy a trametinibhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók anamnézisében
• Azok a résztvevők, akik nem rendelkeznek korábbi műtétből származó szövettel. (Ha már elvégezték a klinikai átfogó vizsgálatot, a szövetek benyújtásának követelményétől el lehet tekinteni, miután megbeszélték és áttekintették az eredményeket a tanulószékekkel)

• A résztvevő a beiratkozást megelőző 7 napon belül a következő gyógyszerek valamelyikét kapja (ha a résztvevőknek a beiratkozás után és a terápia megkezdése előtt szükségük van ezeknek a szereknek a (újra) megkezdésére, nem jogosultak vizsgálati terápia megkezdésére):

  • A CYP3A4/5 ismert erős induktorai vagy gátlói, beleértve az enzimindukáló görcsoldó gyógyszereket (EIACD), a grapefruitot, a grapefruit hibrideket, a pomelót, a csillaggyümölcsöt és a sevillai narancsot
  • A CYP3A4/5 szubsztrátjai szűk terápiás indexszel
  • Növényi készítmények/gyógyszerek (a vitaminok kivételével), többek között, de nem kizárólagosan: orbáncfű, Kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandroszteron (DHEA), yohimbe, fűrészpálma, fekete cohosh és ginzeng. A résztvevőknek a beiratkozás előtt legalább 7 nappal abba kell hagyniuk minden gyógynövényes gyógyszer használatát
  • A beiratkozási/tájékoztatott beleegyezési eljárások részeként a résztvevőt és/vagy a törvényes szülőt vagy gyámot tanácsot adnak a más szerekkel való interakció kockázatairól, valamint arról, hogy mi a teendő, ha új gyógyszereket kell felírni, vagy ha a résztvevő új gyógyszert fontolgat. vény nélkül kapható gyógyszer vagy gyógynövénykészítmény

• Fogamzóképes korú nők, akik terhesek vagy szoptatnak

  • A fogamzóképes korú női résztvevőknek negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet kell mutatniuk a felvételt követő 72 órán belül ÉS 72 órán belül a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség
• A humán immundeficiencia vírus (HIV) pozitív résztvevők alkalmatlanok lesznek, ha a HIV terápia rendje legalább 4 hétig nem volt stabil, vagy a felvételt követő 8 héten belül a kezelési rendet módosítani kívánják, vagy ha súlyosan károsodott immunrendszerűek.
• Azok a résztvevők, akiknél ismert hepatitis B vagy C, nem jogosultak
• Bármilyen klinikailag jelentős, nem összefüggő szisztémás betegségben szenvedő résztvevők (súlyos fertőző vagy jelentős szív-, tüdő-, máj- vagy egyéb szervi diszfunkció), amely a vizsgáló véleménye szerint befolyásolná a vizsgálati eljárásokat vagy eredményeket
• A QT-megnyúlás vagy az aritmiás események (pl. szívelégtelenség, hypokalaemia, családi anamnézisben előforduló hosszú QT-intervallum szindróma), beleértve a New York Heart Association (NYHA) II-es vagy magasabb osztályát teljesítő szívelégtelenségben szenvedő résztvevőket is kizárják.