Trametinib ed Everolimus per il trattamento di pazienti pediatrici e giovani adulti con gliomi ricorrenti (PNOC021)

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere una diagnosi istologicamente confermata di un LGG (WHO grado I-II) ricorrente o progressivo dopo un precedente trattamento (biologico, chemioterapia o radioterapia) o devono avere una diagnosi istologicamente confermata di un glioma di alto grado (HGG) (WHO grade III-VI)

  • I partecipanti con LGG che hanno subito un intervento chirurgico da soli non sono idonei.
  • I partecipanti con neurofibromatosi di tipo 1 (NF-1) sono idonei ma devono disporre di tessuto disponibile per i requisiti dello studio verrà raccolto lo stato di neurofibromatosi (NF)
  • I partecipanti con primarie del midollo spinale o malattia disseminata sono ammissibili

• Per l'arruolamento, è richiesto tessuto congelato a scatto (150 mg) o 10 vetrini non colorati da 10 um fissati in formalina, inclusi in paraffina (FFPE) per test genomici completi o risultati di test precedenti

  • Se il test clinico completo è già stato eseguito, il requisito per la presentazione del tessuto può essere revocato dopo la discussione e la revisione dei risultati con i presidenti di studio
• I partecipanti devono avere una malattia valutabile

• Terapia precedente: i partecipanti devono aver ricevuto una terapia precedente diversa dalla chirurgia e devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapia, farmaci biologici, immunoterapia o radioterapia prima di entrare in questo studio

  • Chemioterapia mielosoppressiva: i partecipanti devono aver ricevuto l'ultima dose di chemioterapia antitumorale mielosoppressiva nota almeno tre settimane prima della registrazione dello studio o almeno sei settimane se avevano ricevuto nitrosourea. Agenti biologici: il partecipante deve essersi ripreso da qualsiasi tossicità acuta potenzialmente correlata all'agente e ha ricevuto l'ultima dose dell'agente biologico >= 7 giorni prima della registrazione allo studio. Per gli agenti biologici che hanno un'emivita prolungata, devono essere trascorse almeno tre emivite prima della registrazione

    • I partecipanti possono aver ricevuto un trattamento precedente con un inibitore di MEK o mTOR ma non devono aver sviluppato una tossicità grave (grado III o IV) clinicamente significativa. (I partecipanti che hanno sviluppato una tossicità di grado III o IV che non è stata presunta dal medico curante come clinicamente significativa devono essere discussi con il presidente dello studio o il co-presidente)
  • Trattamento con anticorpi monoclonali: i partecipanti devono aver ricevuto l'ultima dose almeno quattro settimane prima della registrazione allo studio
  • Radiazione: i partecipanti devono avere: avuto l'ultima frazione di irradiazione locale al tumore primario, irradiazione craniospinale (> 24 Gy) o irradiazione corporea totale> 12 settimane prima della registrazione; si ricorda agli investigatori di rivedere i casi potenzialmente ammissibili per confermare la progressione della malattia ed evitare confusione con la pseudo-progressione
  • Trapianto di midollo osseo: i partecipanti devono essere: >= 6 mesi dal trapianto allogenico di midollo osseo prima della registrazione; >= 3 mesi dal midollo osseo/cellule staminali autologhe prima della registrazione
  • Corticosteroidi: i partecipanti che ricevono steroidi devono assumere una dose stabile o decrescente per almeno 1 settimana prima della registrazione
• Karnofsky >= 50 per partecipanti > 16 anni e Lansky >= 50 per partecipanti = < 16 anni. I partecipanti che non sono in grado di camminare a causa della paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio delle prestazioni
• Conta assoluta periferica dei neutrofili (ANC) >= 1000/mm^3 (non supportata)
• Conta piastrinica >= 100.000/mm^3 (indipendente dalle trasfusioni, definita come non aver ricevuto trasfusioni piastriniche per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento)
• Emoglobina >= 8 m/dL (può essere supportata)
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) =< 1,5

• Clearance della creatinina o recettore del fattore di crescita radioisotopico (rGFR) >= 70 mL/min/1,73 m^2 o una creatinina sierica basata su età/sesso come segue:

  • da 1 a < 2 anni: 0,6 (maschi), 0,6 (femmine)
  • da 2 a < 6 anni: 0,8 (maschi), 0,8 (femmine)
  • da 6 a < 10 anni: 1 (maschio), 1 (femmina)
  • da 10 a < 13 anni: 1,2 (maschi), 1,2 (femmine)
  • da 13 a < 16 anni: 1,5 (maschi), 1,4 (femmine)
  • >= 16 anni: 1.7 (maschi), 1.4 (femmine)
• Bilirubina (somma di coniugato + non coniugato) = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per età
• Siero glutammato piruvato transaminasi (SGPT) alanina aminotransferasi (ALT) =< 3 x ULN
• Albumina sierica >= 2 g/dL
• Sodio, potassio, calcio e magnesio entro 1,5 volte il limite inferiore istituzionale della norma (LLN) o ULN
• I partecipanti devono avere un livello di colesterolo <350 mg/dL e trigliceridi <400 mg/dL prima di iniziare la terapia. Nel caso in cui uno o entrambi vengano superati, il partecipante può essere incluso solo dopo l'inizio di un appropriato trattamento ipolipemizzante e la documentazione di colesterolo <350 mg/dL e trigliceridi <400 mg/dl prima dell'inizio della terapia
• I partecipanti con disturbo convulsivo possono essere arruolati se ben controllati. I partecipanti devono assumere anticonvulsivanti non induttori enzimatici che non sono esclusi dalla terapia in studio
• I partecipanti con deficit neurologici dovrebbero avere deficit stabili per almeno 1 settimana prima della registrazione
• Intervallo QT corretto (QTc) =< 450 msec
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= 50%
• Pulsossimetro (Ox) > 93% in aria ambiente

• Ipertensione

  • I partecipanti di età compresa tra 3 e 17 anni devono avere una pressione arteriosa = < 95° percentile per età, altezza e sesso al momento della registrazione
  • I partecipanti di età >= 18 anni devono avere una pressione arteriosa < 140/90 mm di Hg al momento della registrazione
• I partecipanti devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata: gli effetti di trametinib ed everolimus sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini in età fertile devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento del somministrazione di trametinib ed everolimus. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• Un genitore/tutore legale o un partecipante deve essere in grado di comprendere, e disposto a firmare, un consenso informato scritto e un documento di assenso, come appropriato per le linee guida istituzionali

Criteri di esclusione:

• - Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente sperimentale per il trattamento del loro tumore
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a everolimus o trametinib
• - Partecipanti senza tessuto disponibile da un precedente intervento chirurgico. (Se sono già stati eseguiti test clinici completi, il requisito per la presentazione del tessuto può essere revocato dopo la discussione e la revisione dei risultati con i presidenti di studio)

• - Il partecipante sta ricevendo uno dei seguenti farmaci entro 7 giorni prima dell'arruolamento (se i partecipanti richiedono (ri) l'inizio di questi agenti dopo l'arruolamento e prima dell'inizio della terapia, non saranno idonei a iniziare la terapia in studio):

  • Forti induttori o inibitori noti del CYP3A4/5, inclusi farmaci anticonvulsivanti che inducono enzimi (EIACD), pompelmo, ibridi di pompelmo, pomelo, carambola e arance di Siviglia
  • Substrati di CYP3A4/5 con un indice terapeutico ristretto
  • Preparati erboristici/medicinali (ad eccezione delle vitamine) inclusi, ma non limitati a: erba di San Giovanni, kava, efedra (ma huang), gingko biloba, deidroepiandrosterone (DHEA), yohimbe, saw palmetto, cohosh nero e ginseng. I partecipanti devono interrompere l'uso di tutti i farmaci a base di erbe almeno 7 giorni prima dell'iscrizione
  • Come parte delle procedure di iscrizione/consenso informato, il partecipante e/o il genitore o tutore legale saranno informati sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il partecipante sta prendendo in considerazione un nuovo medicinali da banco o prodotti erboristici

• Donne in età fertile che sono incinte o che allattano

  • Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore dall'arruolamento E entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero
• I partecipanti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) non saranno idonei se il regime terapeutico per l'HIV non è stato stabile per almeno 4 settimane o si intende modificare il regime entro 8 settimane dall'arruolamento o se sono gravemente immunocompromessi
• I partecipanti con epatite B o C nota non sono idonei
• - Partecipanti con qualsiasi malattia sistemica non correlata clinicamente significativa (grave infettiva o significativa disfunzione cardiaca, polmonare, epatica o di altri organi), che secondo l'opinione dello sperimentatore interferirebbe con le procedure o i risultati dello studio
• Sono esclusi i partecipanti con altri fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QT o di eventi aritmici (ad esempio, insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome dell'intervallo QT lungo) inclusa l'insufficienza cardiaca che soddisfa la classe II o superiore della New York Heart Association (NYHA)