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Trametinib 和依维莫司治疗复发性神经胶质瘤儿童和年轻成人患者 (PNOC021)

2024年4月15日 更新者:Sabine Mueller, MD, PhD、University of California, San Francisco

PNOC021:一项评估曲美替尼和依维莫司联合治疗复发性低级别胶质瘤和高级别胶质瘤儿童和年轻成人患者的 I 期试验

该 I 期试验研究了曲美替尼和依维莫司在治疗复发(复发)的儿童和年轻成人神经胶质瘤患者中的副作用和最佳剂量。 曲美替尼通过靶向细胞中称为 MEK 的蛋白质并破坏肿瘤生长来发挥作用。 依维莫司是一种药物,可以阻断肿瘤细胞中有助于肿瘤生长的另一条通路。 与单独使用曲美替尼或依维莫司相比,给予曲美替尼和依维莫司可能更有效地治疗低级别和高级神经胶质瘤。

研究概览

详细说明

主要目标:

I. 估计 trametinib 联合依维莫司口服给予儿童和年轻成年神经胶质瘤患者的推荐 2 期剂量 (RP2D)。

二。 描述曲美替尼和依维莫司联合用药在患有复发性低级别胶质瘤 (LGG) 或高级别胶质瘤 (HGG) 的儿科和青年患者中的毒性特征并定义剂量限制性毒性 (DLT)。

三、 表征组合给予曲美替尼和依维莫司时的药代动力学特征。

探索目标:

I. 在 I 期研究的背景下描述 LGG 对该疗法的客观反应率和 2 年无进展生存期 (PFS)。

二。 评估 LGG 或 HGG 儿科和青年患者的生活质量 (QOL) 和认知测量。

三、 确定 LGG 儿科和年轻成年患者靶向治疗的潜在预测性生物标志物。

四、 评估 LGG 儿科和青年患者的内分泌结局。

V. 与疾病反应的机构评估相比,探索 T2 加权图像高信号区域内相对脑血容量、渗透性和表观扩散系数的磁共振 (MR) 定量测量作为疾病反应和/或进展的标志,以及/或中央审查确定的肿瘤反应的进展和定量测量(基于面积和体积测量)。

大纲:这是一项剂量递增研究。

患者接受曲美替尼口服 (PO) 和依维莫司的组合,两种给药方案(连续和间歇)中的任一种。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下,治疗每 28 天重复一次,最多 26 个周期。

完成研究治疗后,患者在 30 天时接受随访,从治疗开始起每 3 个月一次,持续 1 年,然后每 6 个月一次,持续 5 年。

研究类型

介入性

注册 (估计的)

50

阶段

  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息,以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

研究联系人备份

  • 姓名:Aubrie Dreschler
  • 电话号码:415-502-1600
  • 邮箱PNOC021@ucsf.edu

学习地点

    • Alabama
      • Birmingham、Alabama、美国、35233
        • 招聘中
        • University of Alabama at Birmingham, Children's of Alabama
        • 接触:
        • 接触:
    • California
      • Los Angeles、California、美国、90027
        • 招聘中
        • Children's Hospital Los Angeles
        • 副研究员:
          • Tom Davidson, MD
        • 接触:
        • 首席研究员:
          • Ashley Margol, MD
      • San Diego、California、美国、92123
        • 招聘中
        • University of California, San Diego Rady Children's Hospital
        • 接触:
      • San Francisco、California、美国、94143
        • 招聘中
        • University of California, San Francisco
        • 首席研究员:
          • Sabine Mueller, MD, PhD, MAS
        • 接触:
        • 接触:
    • District of Columbia
      • Washington、District of Columbia、美国、20010
        • 招聘中
        • Children's National Medical Center
        • 接触:
        • 首席研究员:
          • Lindsay Kilburn, MD
        • 副研究员:
          • Roger Packer, MD
    • Florida
      • Gainesville、Florida、美国、32610-0265
        • 招聘中
        • University of Florida
        • 接触:
          • Elias Sayour, MD, PhD
          • 电话号码:352-294-8347
    • Illinois
      • Chicago、Illinois、美国、60611
        • 招聘中
        • Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago
        • 接触:
    • Indiana
      • Indianapolis、Indiana、美国、46202
        • 招聘中
        • Riley Hospital for Children
        • 接触:
          • Scott Coven, DO, MPH
          • 电话号码:317-944-8784
          • 邮箱scoven@iu.edu
        • 首席研究员:
          • Scott Coven, DO, MPH
        • 副研究员:
          • Daniel Runco, MD, MS
    • Maryland
      • Baltimore、Maryland、美国、21287
        • 招聘中
        • John Hopkins University
        • 接触:
          • Kenneth Cohen, MD, MBA
          • 电话号码:410-614-5055
          • 邮箱kcohen@jhmi.edu
        • 接触:
        • 首席研究员:
          • Kenneth Cohen, MD, MBA
        • 副研究员:
          • Eric Raabe, MD, PhD
    • Massachusetts
      • Boston、Massachusetts、美国、02215
    • Minnesota
      • Minneapolis、Minnesota、美国、55404
        • 招聘中
        • Children's Minnesota
        • 首席研究员:
          • Anne Bendel, MD
        • 接触:
        • 副研究员:
          • Maggie Skrypek, MD
    • Missouri
      • Saint Louis、Missouri、美国、63110
        • 招聘中
        • Washington University in St. Louis
        • 接触:
        • 接触:
    • New Jersey
      • Hackensack、New Jersey、美国、07601
        • 招聘中
        • Joseph M. Sanzari Children's Hospital at Hackensack University Medical Center
        • 接触:
        • 接触:
    • New York
      • New York、New York、美国、10016
    • Oregon
      • Portland、Oregon、美国、97239
        • 招聘中
        • Doernbecher Children's Hospital Oregon Health & Science University
        • 首席研究员:
          • Matthew Miller, MD
        • 接触:
        • 副研究员:
          • Christopher Park, MD
    • Pennsylvania
      • Philadelphia、Pennsylvania、美国、19104
        • 招聘中
        • Children's Hospital of Philadelphia
        • 接触:
        • 首席研究员:
          • Cassie Kline, MD, MAS
        • 副研究员:
          • Jane Mintrum, MD, PhD
    • Texas
      • Houston、Texas、美国、77030
        • 招聘中
        • Texas Children's Hospital
        • 接触:
        • 接触:
        • 副研究员:
          • Donald W Parsons, MD, PHD
        • 首席研究员:
          • Patricia Baxter, MD

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人,称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

1年 至 25年 (孩子、成人)

接受健康志愿者

描述

纳入标准:

  • 参与者必须经组织学确诊为 LGG(WHO I-II 级),该 LGG 在先前治疗(生物疗法、化学疗法或放射疗法)后复发或进展,或者必须经组织学确诊为高级别神经胶质瘤 (HGG)(WHO 等级三至六)

    • 仅接受过手术的 LGG 参与者不符合条件。
    • 患有 1 型神经纤维瘤病 (NF-1) 的参与者符合条件,但必须根据研究要求提供可用组织 将收集神经纤维瘤病 (NF) 状态
    • 患有脊髓原发性或播散性疾病的参与者有资格
  • 注册时,需要快速冷冻组织 (150 mg) 或 10 个未染色的 10 um 福尔马林固定、石蜡包埋 (FFPE) 载玻片进行全面基因组测试或先前测试的结果

    • 如果已经进行了临床综合测试,在与研究主席讨论和审查结果后可以免除提交组织的要求
  • 参与者必须患有可评估的疾病
  • 既往治疗:参与者必须接受过除手术以外的既往治疗,并且在进入本研究之前必须已从所有既往化疗、生物制剂、免疫疗法或放疗的急性毒性作用中完全康复

    • 骨髓抑制化疗:参与者必须在研究注册前至少三周或至少六周接受过已知的骨髓抑制抗癌化疗,如果他们接受过亚硝基脲。 生物制剂:参与者必须已经从任何可能与该制剂相关的急性毒性中恢复过来,并且在研究注册前 >= 7 天接受了最后一剂生物制剂。 对于半衰期较长的生物制剂,注册前必须至少经过三个半衰期

      • 参与者可能已经接受过 MEK 或 mTOR 抑制剂的先前治疗,但不得出现严重(III 级或 IV 级)临床显着毒性。 (发生 III 级或 IV 级毒性的参与者应与研究主席或联合主席讨论,而治疗医师认为这些毒性不具有医学意义)
    • 单克隆抗体治疗:参与者必须在研究注册前至少 4 周接受最后一剂
    • 辐射:参与者必须:在注册前 12 周以上对原发性肿瘤进行了最后一次局部照射、颅脊髓照射 (> 24 Gy) 或全身照射 > 12 周;提醒研究人员审查可能符合条件的病例,以确认疾病进展并避免与假性进展混淆
    • 骨髓移植:参与者必须: >= 注册前同种异体骨髓移植后 6 个月; >= 自注册前自体骨髓/干细胞以来 3 个月
    • 皮质类固醇:接受类固醇治疗的参与者必须在注册前至少 1 周保持稳定或递减剂量
  • Karnofsky >= 50 对于参与者 > 16 岁,Lansky >= 50 对于参与者 =< 16 岁。 因瘫痪而无法行走但坐在轮椅上的参与者将被视为可以走动以评估绩效分数
  • 外周血中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1000/mm^3(不受支持)
  • 血小板计数 >= 100,000/mm^3(不依赖输血,定义为入组前至少 7 天未接受血小板输注)
  • 血红蛋白 >= 8 m/dL(可能支持)
  • 国际标准化比值 (INR) =< 1.5
  • 肌酐清除率或放射性同位素生长因子受体 (rGFR) >= 70 mL/min/1.73 m^2 或基于年龄/性别的血清肌酐如下:

    • 1 至 < 2 岁:0.6(男性),0.6(女性)
    • 2 至 < 6 岁:0.8(男性),0.8(女性)
    • 6 至 < 10 岁:1 名(男性),1 名(女性)
    • 10 至 < 13 岁:1.2(男性),1.2(女性)
    • 13 至 < 16 岁:1.5(男性),1.4(女性)
    • >= 16 岁:1.7(男),1.4(女)
  • 胆红素(结合 + 未结合)=< 1.5 x 年龄正常值上限 (ULN)
  • 血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT) 丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 3 x ULN
  • 血清白蛋白 >= 2 g/dL
  • 钠、钾、钙和镁在机构正常下限 (LLN) 或 ULN 的 1.5 倍以内
  • 在开始治疗之前,参与者的胆固醇水平必须 < 350 mg/dL,甘油三酯必须 < 400 mg/dL。 如果超过其中一项或两项,则只有在开始使用适当的降脂药物并在治疗开始前记录胆固醇 < 350 mg/dL 和甘油三酯 < 400 mg/dl 后,才能包括参与者
  • 如果控制良好,可以招募患有癫痫症的参与者。 参与者必须服用非酶诱导抗惊厥药,这些药物不排除在研究治疗之外
  • 有神经缺陷的参与者在注册前应至少稳定 1 周
  • 校正后的 QT (QTc) 间期 =< 450 毫秒
  • 左心室射血分数 (LVEF) >= 50%
  • 室内空气中脉搏血氧仪 (Ox) > 93%
  • 高血压

    • 3-17 岁的参与者在注册时的血压必须 =< 年龄、身高和性别的第 95 个百分位数
    • 年龄 >= 18 岁的参与者在注册时的血压必须 < 140/90 mm Hg
  • 参与者必须同意使用适当的避孕措施:曲美替尼和依维莫司对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因,有生育潜力的女性和有生育潜力的男性必须同意在研究开始前、研究参与期间和完成研究后 4 个月内使用适当的避孕措施(激素或屏障避孕方法;禁欲)曲美替尼和依维莫司给药。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕,她应该立即通知她的治疗医生
  • 根据机构指南,合法父母/监护人或参与者必须能够理解并愿意签署书面知情同意和同意文件

排除标准:

  • 正在接受任何其他研究药物治疗其肿瘤的参与者
  • 归因于与依维莫司或曲美替尼具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
  • 没有来自先前手术的可用组织的参与者。 (如果已经进行了临床综合测试,在与研究主席讨论和审查结果后可以免除提交组织的要求)
  • 参加者在入组前 7 天内正在接受以下任何药物(如果参加者在入组后和治疗开始前需要(重新)开始使用这些药物,他们将没有资格开始研究治疗):

    • 已知的 CYP3A4/5 强诱导剂或抑制剂,包括酶诱导抗惊厥药 (EIACD)、葡萄柚、葡萄柚杂交种、柚子、杨桃和塞维利亚橙
    • 治疗指数窄的 CYP3A4/5 底物
    • 草药制剂/药物(维生素除外)包括但不限于:圣约翰草、卡瓦、麻黄(麻黄)、银杏、脱氢表雄酮 (DHEA)、育亨宾、锯棕榈、黑升麻和人参。 参与者应在入组前至少 7 天停止使用所有草药
    • 作为注册/知情同意程序的一部分,参与者和/或法定父母或监护人将被告知与其他代理人互动的风险,以及如果需要开新药或参与者正在考虑新药时该怎么办非处方药或草药产品
  • 怀孕或哺乳的育龄妇女

    • 有生育能力的女性参与者必须在入组后 72 小时内和接受第一剂研究药物前 72 小时内进行血清或尿液妊娠试验阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性,则需要进行血清妊娠试验
  • 如果 HIV 治疗方案在至少 4 周内不稳定,或者有意在入组后 8 周内改变方案,或者如果他们存在严重的免疫功能低下,那么人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性参与者将不符合资格
  • 已知患有乙型或丙型肝炎的参与者不符合资格
  • 患有任何临床上显着的无关全身性疾病(严重的感染或显着的心脏、肺、肝或其他器官功能障碍)的参与者,研究者认为这些疾病会干扰研究程序或结果
  • 有其他因素会增加 QT 间期延长或心律失常事件(例如,心力衰竭、低钾血症、长 QT 间期综合征家族史)的参与者,包括符合纽约心脏协会 (NYHA) II 级或更高级别的心力衰竭

学习计划

本节提供研究计划的详细信息,包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的?

设计细节

  • 主要用途:治疗
  • 分配:不适用
  • 介入模型:单组作业
  • 屏蔽:无(打开标签)

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的:治疗(曲美替尼、依维莫司)
患者按照他们指定的剂量水平接受给药。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下,治疗每 28 天重复一次,最多 26 个周期。
给定采购订单
其他名称:
  • 催产素
  • GSK1120212
  • JTP-74057
  • MEK 抑制剂 GSK1120212
给定采购订单
其他名称:
  • 42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素
  • 阿菲尼托
  • 证书
  • 雷达 001
  • RAD001
  • 沃图比亚
  • 佐特雷斯

研究衡量的是什么?

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
曲美替尼联合依维莫司连续和间歇给药方案的最大耐受剂量 (MTD)
大体时间:长达 28 天
我们将采用贝叶斯最优间隔 (BOIN) 设计来找到连续和间歇给药方案的 MTD。 BOIN 设计以类似于传统 3+3 设计的简单方式实现,但更灵活,并具有可与更复杂的基于模型的设计(例如持续重新评估方法(CRM))相媲美的卓越操作特性.
长达 28 天
连续和间歇给药方案的不良事件发生率
大体时间:治疗最后一天后最多 30 天
毒性将根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) V5 .0 进行分级,并在最后一次治疗后跟踪 30 天,或直至解决或恢复到基线值。
治疗最后一天后最多 30 天
连续和间歇给药方案组合的剂量限制毒性 (DLT)
大体时间:长达 28 天
在第一个治疗周期期间导致剂量减少或导致治疗延迟 > 7 天或导致治疗永久停止的任何治疗相关不良事件将被视为剂量限制。
长达 28 天
推荐的第 2 阶段剂量 (RP2D)
大体时间:长达 28 天
RP2D 率是根据 Liu 和 Yuan (2015) 中指定的等渗回归来选择的。 此计算由闪亮的应用程序“BOIN”实现,网址为 http://www.trialdesign.org。 具体来说,选择毒性率的等渗估计最接近目标毒性率的剂量作为 RP2D。
长达 28 天
曲美替尼和依维莫司的最大浓度 (Cmax)
大体时间:长达 5 年
血浆曲美替尼和依维莫司浓度-时间数据将使用经典的非房室法和/或使用非线性混合效应模型的基于人群的房室法进行分析。 单次和重复给药后感兴趣的个体药代动力学参数(即,从 0 到 24 小时的最大血浆浓度 Cmax 将从药代动力学模型计算。 单次给药后的曲美替尼和依维莫司药代动力学将与重复给药后的曲美替尼和依维莫司药代动力学进行比较。
长达 5 年
曲美替尼和依维莫司的曲线下面积 (AUC)
大体时间:长达 5 年
血浆曲美替尼和依维莫司浓度-时间数据将使用经典的非房室法和/或使用非线性混合效应模型的基于人群的房室法进行分析。 单次和重复给药后感兴趣的个体药代动力学参数(即,从 0 到 24 小时的曲线下面积将从药代动力学模型计算。 单次给药后的曲美替尼和依维莫司药代动力学将与重复给药后的曲美替尼和依维莫司药代动力学进行比较。
长达 5 年

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

调查人员

  • 首席研究员:Sabine Mueller、University of California, San Francisco

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查,以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2020年12月9日

初级完成 (估计的)

2027年12月31日

研究完成 (估计的)

2027年12月31日

研究注册日期

首次提交

2020年7月13日

首先提交符合 QC 标准的

2020年7月22日

首次发布 (实际的)

2020年7月24日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2024年4月17日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2024年4月15日

最后验证

2024年4月1日

更多信息

与本研究相关的术语

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)?

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

在美国制造并从美国出口的产品

此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索,没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求,请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改,我们的网站上也会自动更新.

高级别胶质瘤的临床试验

曲美替尼的临床试验

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