Trametinib a everolimus pro léčbu dětských a mladých dospělých pacientů s recidivujícími gliomy (PNOC021)

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky potvrzenou diagnózu LGG (stupeň I-II podle WHO), která je recidivující nebo progresivní po předchozí léčbě (biologická, chemoterapie nebo radiační terapie), nebo musí mít histologicky potvrzenou diagnózu gliomu vysokého stupně (HGG) (stupeň WHO III-VI)

  • Účastníci s LGG, kteří podstoupili samotnou operaci, nejsou způsobilí.
  • Účastníci s neurofibromatózou typu 1 (NF-1) jsou způsobilí, ale musí mít k dispozici tkáň na studii. Požadavek na zjištění stavu neurofibromatózy (NF)
  • Způsobilí jsou účastníci s primárním onemocněním míchy nebo diseminovaným onemocněním

• Pro zařazení je vyžadována bleskově zmražená tkáň (150 mg) nebo 10 neobarvených 10 μm formalínem fixovaných, v parafínu zalitých (FFPE) sklíček pro komplexní genomické testování nebo výsledky předchozího testování.

  • Pokud již bylo provedeno komplexní klinické testování, lze požadavek na předložení tkáně upustit po projednání a přezkoumání výsledků s vedoucími studie
• Účastníci musí mít vyhodnotitelné onemocnění

• Předchozí terapie: Účastníci musí podstoupit předchozí terapii jinou než chirurgický zákrok a před vstupem do této studie se musí plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí chemoterapie, biologické léčby, imunoterapie nebo radioterapie.

  • Myelosupresivní chemoterapie: Účastníci museli dostat svou poslední dávku známé myelosupresivní protinádorové chemoterapie alespoň tři týdny před registrací do studie nebo alespoň šest týdnů, pokud dostali nitrosomočovinu. Biologické látky: Účastník se musí zotavit z jakékoli akutní toxicity potenciálně související s látkou a dostat svou poslední dávku biologické látky >= 7 dní před registrací do studie. U biologických látek, které mají prodloužený poločas, musí před registrací uplynout alespoň tři poločasy

    • Účastníci mohli dostat předchozí léčbu inhibitorem MEK nebo mTOR, ale nesměla se u nich vyvinout závažná (stupeň III nebo IV) klinicky významná toxicita. (Účastníci, u kterých se rozvinula toxicita stupně III nebo IV, která ošetřující lékař nepovažoval za lékařsky významnou, by měli být prodiskutováni s vedoucím studie nebo spolupředsedou)
  • Léčba monoklonálními protilátkami: Účastníci museli dostat svou poslední dávku alespoň čtyři týdny před registrací do studie
  • Ozáření: Účastníci musí: podstoupit poslední část lokálního ozáření primárního nádoru, kraniospinální ozáření (> 24 Gy) nebo celkové ozáření těla > 12 týdnů před registrací; vyšetřovatelům se připomíná, aby přezkoumali potenciálně způsobilé případy, aby potvrdili progresi onemocnění a zabránili záměně s pseudoprogresí
  • Transplantace kostní dřeně: Účastníci musí být: >= 6 měsíců od alogenní transplantace kostní dřeně před registrací; >= 3 měsíce od autologní kostní dřeně/kmenových buněk před registrací
  • Kortikosteroidy: Účastníci, kteří dostávají steroidy, musí mít stabilní nebo klesající dávku alespoň 1 týden před registrací
• Karnofsky >= 50 pro účastníky > 16 let a Lansky >= 50 pro účastníky =< 16 let. Účastníci, kteří nemohou chodit kvůli ochrnutí, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení skóre výkonu.
• Periferní absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1000/mm^3 (nepodporováno)
• Počet krevních destiček >= 100 000/mm^3 (nezávislý na transfuzi, definován jako nepřijímání krevních destiček alespoň 7 dní před zařazením)
• Hemoglobin >= 8 m/dl (může být podporován)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) =< 1,5

• Clearance kreatininu nebo receptor radioizotopového růstového faktoru (rGFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 nebo sérový kreatinin na základě věku/pohlaví takto:

  • 1 až < 2 roky: 0,6 (muži), 0,6 (ženy)
  • 2 až < 6 let: 0,8 (muži), 0,8 (ženy)
  • 6 až < 10 let: 1 (muž), 1 (žena)
  • 10 až < 13 let: 1,2 (muži), 1,2 (ženy)
  • 13 až < 16 let: 1,5 (muži), 1,4 (ženy)
  • >= 16 let: 1,7 (muži), 1,4 (ženy)
• Bilirubin (součet konjugovaných + nekonjugovaných) =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) pro věk
• Sérová glutamátpyruváttransamináza (SGPT) alaninaminotransferáza (ALT) =< 3 x ULN
• Sérový albumin >= 2 g/dl
• Sodík, draslík, vápník a hořčík do 1,5násobku ústavní spodní hranice normálu (LLN) nebo ULN
• Účastníci musí mít před zahájením léčby hladinu cholesterolu < 350 mg/dl a triglyceridů < 400 mg/dl. V případě překročení jedné nebo obou těchto hodnot může být účastník zařazen pouze po zahájení vhodné hypolipidemické medikace a dokumentaci cholesterolu < 350 mg/dl a triglyceridů < 400 mg/dl před zahájením léčby.
• Účastníci se záchvatovou poruchou mohou být zapsáni, pokud jsou dobře kontrolováni. Účastníci musí užívat antikonvulziva neindukující enzymy, která nejsou vyloučena ze studijní terapie
• Účastníci s neurologickým deficitem by měli mít deficity stabilní minimálně 1 týden před registrací
• Opravený interval QT (QTc) =< 450 ms
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) >= 50 %
• Pulzní oxymetr (Ox) > 93 % na vzduchu v místnosti

• Hypertenze

  • Účastníci ve věku 3–17 let musí mít v době registrace krevní tlak =< 95. percentil pro věk, výšku a pohlaví
  • Účastníci, kterým je >= 18 let, musí mít v době registrace krevní tlak < 140/90 mm Hg
• Účastníci musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce: Účinky trametinibu a everolimu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži ve fertilním věku souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po jejím ukončení. podávání trametinibu a everolimu. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Zákonný rodič/opatrovník nebo účastník musí být schopen porozumět písemnému informovanému souhlasu a souhlasnému dokumentu a být ochoten jej podepsat, jak je vhodné podle institucionálních směrnic.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří dostávají jakoukoli jinou zkoumanou látku pro léčbu jejich nádoru
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako everolimus nebo trametinib
• Účastníci bez dostupné tkáně z předchozí operace. (Pokud již bylo provedeno komplexní klinické testování, požadavek na předložení tkáně může být po projednání a přezkoumání výsledků s vedoucími studie upuštěn.)

• Účastník dostává během 7 dnů před zařazením některý z následujících léků (Pokud účastníci vyžadují (znovu) zahájení léčby těmito látkami po registraci a před zahájením terapie, nebudou způsobilí k zahájení studijní terapie):

  • Známé silné induktory nebo inhibitory CYP3A4/5, včetně enzymů indukujících antikonvulzivní léky (EIACD), grapefruity, hybridy grapefruitu, pomel, starfruit a sevillské pomeranče
  • Substráty CYP3A4/5 s úzkým terapeutickým indexem
  • Rostlinné přípravky/léky (kromě vitamínů) včetně, ale bez omezení: třezalka tečkovaná, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, saw palmetto, černá rasca a ženšen. Účastníci by měli přestat používat všechny bylinné léky alespoň 7 dní před registrací
  • V rámci postupů registrace/informovaného souhlasu bude účastník a/nebo zákonný rodič nebo opatrovník poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud účastník zvažuje novou léčbu. volně prodejný lék nebo rostlinný přípravek

• Ženy ve fertilním věku, které jsou těhotné nebo kojící

  • Účastnice ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 72 hodin od zařazení A do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test
• Účastníci pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) nebudou způsobilí, pokud režim léčby HIV nebyl stabilní po dobu alespoň 4 týdnů nebo je záměr změnit režim do 8 týdnů po zařazení, nebo pokud jsou vážně imunokompromitováni
• Účastníci se známou hepatitidou B nebo C nejsou způsobilí
• Účastníci s jakýmkoli klinicky významným nesouvisejícím systémovým onemocněním (závažná infekční nebo významná srdeční, plicní, jaterní nebo jiná orgánová dysfunkce), která by podle názoru zkoušejícího narušovala postupy nebo výsledky studie
• Účastníci s jinými faktory, které zvyšují riziko prodloužení QT intervalu nebo arytmických příhod (např. srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu), včetně srdečního selhání, které splňuje New York Heart Association (NYHA) třídu II nebo vyšší, jsou vyloučeni.