Trametinib en everolimus voor de behandeling van pediatrische en jongvolwassen patiënten met recidiverende gliomen (PNOC021)

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten een histologisch bevestigde diagnose hebben van een LGG (WHO-graad I-II) die recidiverend of progressief is na eerdere behandeling (biologisch, chemotherapie of radiotherapie) of moeten een histologisch bevestigde diagnose hebben van een hooggradig glioom (HGG) (WHO-graad III-VI)

  • Deelnemers met LGG die alleen zijn geopereerd komen niet in aanmerking.
  • Deelnemers met neurofibromatose type 1 (NF-1) komen in aanmerking, maar moeten beschikbaar weefsel hebben per studievereisten neurofibromatose (NF)-status zal worden verzameld
  • Deelnemers met voorverkiezingen van het ruggenmerg of gedissemineerde ziekte komen in aanmerking

• Voor inschrijving zijn snel ingevroren weefsel (150 mg) of 10 ongekleurde 10 um formaline-gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) objectglaasjes voor uitgebreide genomische tests of resultaten van eerdere tests vereist

  • Als er al uitgebreid klinisch onderzoek is uitgevoerd, kan worden afgezien van de vereiste voor het indienen van weefsel na bespreking en beoordeling van de resultaten met de studieleiders
• Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben

• Voorafgaande therapie: Deelnemers moeten een andere therapie hebben gekregen dan een operatie en moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere chemotherapie, biologische geneesmiddelen, immunotherapie of radiotherapie voordat ze aan dit onderzoek beginnen

  • Myelosuppressieve chemotherapie: deelnemers moeten hun laatste dosis bekende myelosuppressieve chemotherapie tegen kanker hebben gekregen, ten minste drie weken voorafgaand aan de onderzoeksregistratie of ten minste zes weken als ze nitroso-ureum hadden gekregen. Biologische agentia: de deelnemer moet hersteld zijn van elke acute toxiciteit die mogelijk verband houdt met het agens en moet zijn laatste dosis van het biologische agens hebben gekregen >= 7 dagen voorafgaand aan de onderzoeksregistratie. Voor biologische agentia met een verlengde halfwaardetijd moeten ten minste drie halfwaardetijden zijn verstreken voorafgaand aan registratie

    • Deelnemers mogen eerder zijn behandeld met een MEK- of mTOR-remmer, maar mogen geen ernstige (graad III of IV) klinisch significante toxiciteit hebben ontwikkeld. (Deelnemers die graad III of IV toxiciteit ontwikkelden waarvan de behandelend arts niet aannam dat deze medisch significant was, moeten worden besproken met de studievoorzitter of covoorzitter)
  • Behandeling met monoklonale antilichamen: deelnemers moeten hun laatste dosis ten minste vier weken voorafgaand aan de onderzoeksregistratie hebben ontvangen
  • Bestraling: Deelnemers moeten: hun laatste fractie van lokale bestraling van de primaire tumor, craniospinale bestraling (> 24 Gy) of totale lichaamsbestraling > 12 weken voorafgaand aan registratie hebben gehad; onderzoekers worden eraan herinnerd om mogelijk in aanmerking komende gevallen te beoordelen om ziekteprogressie te bevestigen en verwarring met pseudo-progressie te voorkomen
  • Beenmergtransplantatie: deelnemers moeten: >= 6 maanden geleden zijn sinds de allogene beenmergtransplantatie vóór registratie; >= 3 maanden sinds autoloog beenmerg/stamcel vóór registratie
  • Corticosteroïden: deelnemers die steroïden krijgen, moeten minimaal 1 week voorafgaand aan de registratie een stabiele of afnemende dosis hebben
• Karnofsky >= 50 voor deelnemers > 16 jaar en Lansky >= 50 voor deelnemers =< 16 jaar. Deelnemers die niet kunnen lopen vanwege verlamming, maar die in een rolstoel zitten, worden beschouwd als ambulant voor het beoordelen van de prestatiescore
• Perifeer absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1000/mm^3 (niet ondersteund)
• Aantal bloedplaatjes >= 100.000/mm^3 (transfusie-onafhankelijk, gedefinieerd als het niet ontvangen van bloedplaatjestransfusies gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan inschrijving)
• Hemoglobine >= 8 m/dL (mogelijk ondersteund)
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) =< 1,5

• Creatinineklaring of radio-isotoopgroeifactorreceptor (rGFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 of een serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht als volgt:

  • 1 tot < 2 jaar: 0,6 (mannelijk), 0,6 (vrouwelijk)
  • 2 tot < 6 jaar: 0,8 (man), 0,8 (vrouw)
  • 6 tot < 10 jaar: 1 (man), 1 (vrouw)
  • 10 tot < 13 jaar: 1,2 (mannelijk), 1,2 (vrouwelijk)
  • 13 tot < 16 jaar: 1,5 (man), 1,4 (vrouw)
  • >= 16 jaar: 1,7 (man), 1,4 (vrouw)
• Bilirubine (som van geconjugeerd + ongeconjugeerd) =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd
• Serum glutamaat pyruvaat transaminase (SGPT) alanine aminotransferase (ALT) =< 3 x ULN
• Serumalbumine >= 2 g/dL
• Natrium, kalium, calcium en magnesium binnen 1,5 x institutionele ondergrens van normaal (LLN) of ULN
• Deelnemers moeten een cholesterolgehalte < 350 mg/dL en triglyceriden < 400 mg/dL hebben voordat ze met de therapie beginnen. In het geval dat één of beide worden overschreden, kan de deelnemer alleen worden opgenomen na het starten van de juiste lipidenverlagende medicatie en documentatie van cholesterol < 350 mg/dl en triglyceriden < 400 mg/dl vóór aanvang van de therapie
• Deelnemers met epilepsie kunnen worden ingeschreven als ze goed onder controle zijn. Deelnemers moeten niet-enzyminducerende anticonvulsiva gebruiken die niet zijn uitgesloten van studietherapie
• Deelnemers met neurologische stoornissen moeten stoornissen hebben die minimaal 1 week voorafgaand aan de registratie stabiel zijn
• Gecorrigeerd QT (QTc) interval =< 450 msec
• Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) >= 50%
• Pulsoximeter (Ox) > 93% op kamerlucht

• Hypertensie

  • Deelnemers van 3-17 jaar moeten een bloeddruk hebben die = < 95e percentiel is voor leeftijd, lengte en geslacht op het moment van registratie
  • Deelnemers die >= 18 jaar oud zijn, moeten een bloeddruk hebben die < 140/90 mm Hg is op het moment van registratie
• Deelnemers moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken: De effecten van trametinib en everolimus op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen die kinderen kunnen krijgen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan de studie, voor de duur van deelname aan de studie en 4 maanden na voltooiing van de studie. toediening van trametinib en everolimus. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.
• Een wettelijke ouder/voogd of deelnemer moet een schriftelijk geïnformeerd toestemmings- en instemmingsdocument kunnen begrijpen en bereid zijn te ondertekenen, zoals van toepassing volgens de richtlijnen van de instelling

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die een ander onderzoeksgeneesmiddel krijgen voor de behandeling van hun tumor
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als everolimus of trametinib
• Deelnemers zonder beschikbaar weefsel van een eerdere operatie. (Als er al uitgebreid klinisch onderzoek is uitgevoerd, kan worden afgezien van de vereiste voor het indienen van weefsel na bespreking en beoordeling van de resultaten met de studieleiders)

• Deelnemer krijgt een van de volgende medicijnen binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving (Als deelnemers (opnieuw) starten met deze middelen nodig hebben na inschrijving en voorafgaand aan het begin van de therapie, komen ze niet in aanmerking om studietherapie te starten):

  • Bekende sterke inductoren of remmers van CYP3A4/5, waaronder enzyminducerende anticonvulsiva (EIACD's), grapefruit, grapefruithybriden, pomelo's, starfruit en Sevilla-sinaasappelen
  • Substraten van CYP3A4/5 met een smalle therapeutische index
  • Kruidenpreparaten/medicijnen (behalve vitamines) waaronder, maar niet beperkt tot: sint-janskruid, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, zaagpalmetto, zwarte cohosh en ginseng. Deelnemers moeten ten minste 7 dagen voorafgaand aan de inschrijving stoppen met het gebruik van alle kruidenmedicijnen
  • Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming wordt de deelnemer en/of wettelijke ouder of voogd geadviseerd over het risico van interacties met andere agenten, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de deelnemer een nieuwe medicatie overweegt. zelfzorggeneesmiddel of kruidenproduct

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die zwanger zijn of borstvoeding geven

  • Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serum- of urine-zwangerschapstest hebben binnen 72 uur na inschrijving EN binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis studiemedicatie. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve deelnemers komen niet in aanmerking als het hiv-therapieregime niet stabiel is geweest gedurende ten minste 4 weken of als het de bedoeling is om het regime binnen 8 weken na inschrijving te wijzigen, of als ze ernstig immuungecompromitteerd zijn
• Deelnemers met bekende hepatitis B of C komen niet in aanmerking
• Deelnemers met een klinisch significante niet-gerelateerde systemische ziekte (ernstige infectieuze of significante hart-, long-, lever- of andere orgaandisfunctie), die naar de mening van de onderzoeker de onderzoeksprocedures of resultaten zou verstoren
• Deelnemers met andere factoren die het risico op QT-verlenging of aritmische gebeurtenissen verhogen (bijv. hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van lang-QT-intervalsyndroom), waaronder hartfalen dat voldoet aan New York Heart Association (NYHA) klasse II of hoger, zijn uitgesloten