Trametinib y everolimus para el tratamiento de pacientes pediátricos y adultos jóvenes con gliomas recurrentes (PNOC021)

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener un diagnóstico histológicamente confirmado de LGG (grado I-II de la OMS) que sea recurrente o progresivo después de un tratamiento previo (biológico, quimioterapia o radioterapia) o deben tener un diagnóstico histológicamente confirmado de un glioma de alto grado (HGG) (grado de la OMS). III-VI)

  • Los participantes con LGG que solo se sometieron a cirugía no son elegibles.
  • Los participantes con neurofibromatosis tipo 1 (NF-1) son elegibles, pero deben tener tejido disponible según los requisitos del estudio. Se recopilará el estado de neurofibromatosis (NF).
  • Los participantes con lesiones primarias en la médula espinal o enfermedad diseminada son elegibles

• Para la inscripción, se requiere tejido congelado instantáneo (150 mg) o 10 portaobjetos de 10 um fijados en formalina e incluidos en parafina (FFPE) sin teñir para pruebas genómicas integrales o se requieren los resultados de pruebas anteriores

  • Si ya se han realizado pruebas clínicas exhaustivas, se puede renunciar al requisito de envío de tejido después de la discusión y revisión de los resultados con los presidentes del estudio.
• Los participantes deben tener una enfermedad evaluable.

• Terapia previa: los participantes deben haber recibido una terapia previa que no sea cirugía y deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia, los productos biológicos, la inmunoterapia o la radioterapia anteriores antes de ingresar a este estudio.

  • Quimioterapia mielosupresora: los participantes deben haber recibido su última dosis de quimioterapia anticancerosa mielosupresora conocida al menos tres semanas antes del registro en el estudio o al menos seis semanas si habían recibido nitrosourea. Agentes biológicos: el participante debe haberse recuperado de cualquier toxicidad aguda potencialmente relacionada con el agente y haber recibido su última dosis del agente biológico >= 7 días antes del registro en el estudio. Para los agentes biológicos que tienen una vida media prolongada, deben haber transcurrido al menos tres vidas medias antes del registro

    • Los participantes pueden haber recibido tratamiento previo con un inhibidor de MEK o mTOR, pero no deben haber desarrollado toxicidad grave (grado III o IV) clínicamente significativa. (Los participantes que desarrollaron toxicidad de grado III o IV que el médico tratante no supuso que fuera médicamente significativo deben ser discutidos con el presidente o copresidente del estudio)
  • Tratamiento con anticuerpos monoclonales: los participantes deben haber recibido su última dosis al menos cuatro semanas antes del registro en el estudio
  • Radiación: Los participantes deben: haber tenido su última fracción de irradiación local al tumor primario, irradiación craneoespinal (> 24 Gy) o irradiación corporal total > 12 semanas antes del registro; se recuerda a los investigadores que revisen los casos potencialmente elegibles para confirmar la progresión de la enfermedad y evitar la confusión con la pseudoprogresión
  • Trasplante de médula ósea: los participantes deben tener: >= 6 meses desde el trasplante alogénico de médula ósea antes del registro; >= 3 meses desde la médula ósea/células madre autólogas antes del registro
  • Corticosteroides: los participantes que reciben esteroides deben tener una dosis estable o decreciente durante al menos 1 semana antes del registro
• Karnofsky >= 50 para participantes > 16 años y Lansky >= 50 para participantes =< 16 años. Los participantes que no puedan caminar debido a la parálisis, pero que estén en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos de evaluar la puntuación de rendimiento.
• Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) >= 1000/mm^3 (sin respaldo)
• Recuento de plaquetas >= 100 000/mm^3 (independiente de transfusiones, definido como no recibir transfusiones de plaquetas durante al menos 7 días antes de la inscripción)
• Hemoglobina >= 8 m/dL (puede ser compatible)
• Razón internacional normalizada (INR) =< 1.5

• Depuración de creatinina o receptor del factor de crecimiento de radioisótopos (rGFR) >= 70 ml/min/1,73 m ^ 2 o una creatinina sérica basada en la edad/género de la siguiente manera:

  • 1 a < 2 años: 0,6 (masculino), 0,6 (femenino)
  • 2 a < 6 años: 0,8 (masculino), 0,8 (femenino)
  • 6 a < 10 años: 1 (masculino), 1 (femenino)
  • 10 a < 13 años: 1,2 (masculino), 1,2 (femenino)
  • 13 a < 16 años: 1,5 (masculino), 1,4 (femenino)
  • >= 16 años: 1,7 (masculino), 1,4 (femenino)
• Bilirrubina (suma de conjugada + no conjugada) =< 1,5 x límite superior normal (LSN) para la edad
• Glutamato piruvato transaminasa sérica (SGPT) alanina aminotransferasa (ALT) = < 3 x LSN
• Albúmina sérica >= 2 g/dL
• Sodio, potasio, calcio y magnesio dentro de 1,5 veces el límite inferior institucional normal (LLN) o ULN
• Los participantes deben tener un nivel de colesterol < 350 mg/dL y triglicéridos < 400 mg/dL antes de comenzar la terapia. En caso de que se exceda uno o ambos, el participante solo puede ser incluido después de iniciar la medicación adecuada para reducir los lípidos y documentación de colesterol < 350 mg/dl y triglicéridos < 400 mg/dl antes del inicio de la terapia.
• Los participantes con trastorno convulsivo pueden inscribirse si están bien controlados. Los participantes deben estar tomando anticonvulsivos que no induzcan enzimas que no estén excluidos en la terapia del estudio.
• Los participantes con déficits neurológicos deben tener déficits estables durante un mínimo de 1 semana antes del registro.
• Intervalo QT corregido (QTc) =< 450 ms
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) >= 50%
• Oxímetro de pulso (Ox) > 93% en aire ambiente

• Hipertensión

  • Los participantes de 3 a 17 años de edad deben tener una presión arterial = < percentil 95 para la edad, la altura y el sexo en el momento de la inscripción
  • Los participantes mayores de 18 años deben tener una presión arterial < 140/90 mm de Hg en el momento de la inscripción
• Los participantes deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos adecuados: Se desconocen los efectos de trametinib y everolimus en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar el administración de trametinib y everolimus. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Un padre/tutor legal o participante debe ser capaz de comprender y estar dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado y asentimiento por escrito, según corresponda según las pautas institucionales.

Criterio de exclusión:

• Participantes que reciben cualquier otro agente en investigación para el tratamiento de su tumor
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a everolimus o trametinib
• Participantes sin tejido disponible de cirugía previa. (Si ya se han realizado pruebas clínicas exhaustivas, se puede renunciar al requisito de envío de tejido después de la discusión y revisión de los resultados con los presidentes del estudio)

• El participante está recibiendo cualquiera de los siguientes medicamentos dentro de los 7 días anteriores a la inscripción (si los participantes requieren (re)inicio de estos agentes después de la inscripción y antes del inicio de la terapia, no serán elegibles para iniciar la terapia del estudio):

  • Inductores o inhibidores potentes conocidos de CYP3A4/5, incluidos los fármacos anticonvulsivos inductores de enzimas (EIACD), pomelo, híbridos de pomelo, pomelo, carambola y naranja amarga
  • Sustratos de CYP3A4/5 con un índice terapéutico estrecho
  • Preparaciones/medicamentos a base de hierbas (excepto vitaminas) que incluyen, entre otros: hierba de San Juan, kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, palma enana americana, cohosh negro y ginseng. Los participantes deben dejar de usar todos los medicamentos a base de hierbas al menos 7 días antes de la inscripción.
  • Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al participante y/o al padre o tutor legal sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el participante está considerando uno nuevo. medicamento de venta libre o producto a base de hierbas

• Mujeres en edad fértil que están embarazadas o amamantando

  • Las participantes femeninas en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 72 horas posteriores a la inscripción Y dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Los participantes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no serán elegibles si el régimen de terapia del VIH no ha sido estable durante al menos 4 semanas o si hay intención de cambiar el régimen dentro de las 8 semanas posteriores a la inscripción, o si están gravemente inmunocomprometidos.
• Los participantes con hepatitis B o C conocida no son elegibles
• Participantes con cualquier enfermedad sistémica no relacionada clínicamente significativa (disfunción infecciosa grave o cardíaca, pulmonar, hepática u otro órgano significativa), que en opinión del investigador podría interferir con los procedimientos o resultados del estudio.
• Se excluyen los participantes con otros factores que aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QT o eventos arrítmicos (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome del intervalo QT largo), incluida la insuficiencia cardíaca que cumple con la clase II o superior de la New York Heart Association (NYHA).