Trametinib och Everolimus för behandling av pediatriska och unga vuxna patienter med återkommande gliom (PNOC021)

Inklusionskriterier:

• Deltagarna måste ha histologiskt bekräftad diagnos av ett LGG (WHO grad I-II) som är återkommande eller progressivt efter tidigare behandling (biologisk, kemoterapi eller strålbehandling) eller måste ha en histologiskt bekräftad diagnos av ett höggradigt gliom (HGG) (WHO-grad). III-VI)

  • Deltagare med LGG som har opererats ensamma är inte behöriga.
  • Deltagare med neurofibromatos typ 1 (NF-1) är berättigade men måste ha tillgänglig vävnad enligt studiekraven neurofibromatos (NF) status kommer att samlas in
  • Deltagare med ryggmärgsprimär eller spridd sjukdom är berättigade

• För registrering krävs snabbfryst vävnad (150 mg) eller 10 ofärgade 10 um formalinfixerade, paraffininbäddade (FFPE) objektglas för omfattande genomisk testning eller resultat från tidigare tester

  • Om klinisk omfattande testning redan har utförts kan kravet på inlämning av vävnad frångås efter diskussion och granskning av resultat med studieordförande
• Deltagarna måste ha en utvärderbar sjukdom

• Tidigare terapi: Deltagarna måste ha fått annan behandling än kirurgi och måste ha återhämtat sig helt från de akuta toxiska effekterna av all tidigare kemoterapi, biologiska läkemedel, immunterapi eller strålbehandling innan de går in i denna studie

  • Myelosuppressiv kemoterapi: Deltagarna måste ha fått sin sista dos av känd myelosuppressiv anticancerkemoterapi minst tre veckor före studieregistreringen eller minst sex veckor om de hade fått nitrosourea. Biologiska agens: Deltagaren måste ha återhämtat sig från eventuell akut toxicitet som potentiellt är relaterad till medlet och fått sin sista dos av det biologiska medlet >= 7 dagar före studieregistrering. För biologiska medel som har en förlängd halveringstid måste minst tre halveringstider ha förflutit före registrering

    • Deltagarna kan ha fått tidigare behandling med en MEK- eller mTOR-hämmare men får inte ha utvecklat allvarlig (grad III eller IV) kliniskt signifikant toxicitet. (Deltagare som utvecklade grad III eller IV toxicitet som inte antogs av den behandlande läkaren vara medicinskt signifikant bör diskuteras med studieordföranden eller biordföranden)
  • Monoklonal antikroppsbehandling: Deltagarna måste ha fått sin sista dos minst fyra veckor före studieregistrering
  • Strålning: Deltagarna måste ha: haft sin sista fraktion av lokal bestrålning mot primärtumören, kraniospinal bestrålning (> 24 Gy) eller total kroppsstrålning > 12 veckor före registrering; utredarna påminns om att granska potentiellt kvalificerade fall för att bekräfta sjukdomsprogression och undvika förväxling med pseudoprogression
  • Benmärgstransplantation: Deltagarna måste vara: >= 6 månader sedan allogen benmärgstransplantation före registrering; >= 3 månader sedan autolog benmärg/stamcell före registrering
  • Kortikosteroider: Deltagare som får steroider måste ha en stabil eller minskande dos i minst 1 vecka före registrering
• Karnofsky >= 50 för deltagare > 16 år och Lansky >= 50 för deltagare =< 16 år. Deltagare som inte kan gå på grund av förlamning, men som sitter uppe i rullstol, kommer att betraktas som ambulerande i syfte att bedöma prestationspoängen
• Perifert absolut neutrofilantal (ANC) >= 1000/mm^3 (stöds ej)
• Trombocytantal >= 100 000/mm^3 (transfusionsoberoende, definierat som att inte ha fått blodplättstransfusioner på minst 7 dagar före inskrivning)
• Hemoglobin >= 8 m/dL (kan stödjas)
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) =< 1,5

• Kreatininclearance eller radioisotoptillväxtfaktorreceptor (rGFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 eller ett serumkreatinin baserat på ålder/kön enligt följande:

  • 1 till < 2 år: 0,6 (man), 0,6 (kvinna)
  • 2 till < 6 år: 0,8 (man), 0,8 (kvinna)
  • 6 till < 10 år: 1 (man), 1 (kvinna)
  • 10 till <13 år: 1,2 (man), 1,2 (kvinna)
  • 13 till <16 år: 1,5 (man), 1,4 (kvinna)
  • >= 16 år: 1,7 (man), 1,4 (kvinna)
• Bilirubin (summan av konjugerat + okonjugerat) =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) för ålder
• Serumglutamatpyruvattransaminas (SGPT) alaninaminotransferas (ALT) =< 3 x ULN
• Serumalbumin >= 2 g/dL
• Natrium, kalium, kalcium och magnesium inom 1,5 x institutionell nedre normalgräns (LLN) eller ULN
• Deltagarna måste ha kolesterolnivåer < 350 mg/dL och triglycerider < 400 mg/dL innan behandlingen påbörjas. Om en eller båda av dessa överskrids, kan deltagaren endast inkluderas efter påbörjad lämplig lipidsänkande medicin och dokumentation av kolesterol < 350 mg/dL och triglycerider < 400 mg/dl före behandlingsstart
• Deltagare med anfallsstörning kan registreras om de är välkontrollerade. Deltagarna måste vara på icke-enzyminducerande antikonvulsiva medel som inte är uteslutna vid studieterapi
• Deltagare med neurologiska underskott bör ha underskott som är stabila i minst 1 vecka före registrering
• Korrigerat QT (QTc) intervall =< 450 msek
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 %
• Pulsoximeter (Ox) > 93 % på rumsluft

• Hypertoni

  • Deltagare 3-17 år måste ha ett blodtryck som är =< 95:e percentilen för ålder, längd och kön vid registreringstillfället
  • Deltagare som är >= 18 år måste ha ett blodtryck som är < 140/90 mm Hg vid registreringstillfället
• Deltagarna måste gå med på att använda adekvat preventivmedel: Effekterna av trametinib och everolimus på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män i barnfaderpotential gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad studie. administrering av trametinib och everolimus. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare
• En juridisk förälder/vårdnadshavare eller deltagare måste kunna förstå och vara villig att underteckna ett skriftligt informerat samtycke och samtycke, enligt institutionella riktlinjer

Exklusions kriterier:

• Deltagare som får något annat undersökningsmedel för behandling av sin tumör
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som everolimus eller trametinib
• Deltagare utan tillgänglig vävnad från tidigare operation. (Om klinisk omfattande testning redan har utförts kan kravet på inlämning av vävnad frångås efter diskussion och granskning av resultat med studieordförande)

• Deltagaren får någon av följande mediciner inom 7 dagar före registreringen (om deltagarna kräver (åter)initiering av dessa medel efter inskrivningen och innan behandlingen påbörjas kommer de inte att vara berättigade att påbörja studieterapi):

  • Kända starka inducerare eller hämmare av CYP3A4/5, inklusive enzyminducerande antikonvulsiva läkemedel (EIACDs), grapefrukt, grapefrukthybrider, pomelos, starfruit och Sevilla apelsiner
  • Substrat av CYP3A4/5 med ett smalt terapeutiskt index
  • Örtpreparat/läkemedel (förutom vitaminer) inklusive, men inte begränsat till: johannesört, kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, sågpalmetto, svart cohosh och ginseng. Deltagarna bör sluta använda alla växtbaserade läkemedel minst 7 dagar före registreringen
  • Som en del av förfarandena för registrering/informerat samtycke, kommer deltagaren och/eller juridisk förälder eller vårdnadshavare att få råd om risken för interaktioner med andra agenter, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om deltagaren överväger en ny receptfritt läkemedel eller örtprodukt

• Kvinnor i fertil ålder som är gravida eller ammar

  • Kvinnliga deltagare i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 72 timmar efter inskrivningen OCH inom 72 timmar innan de får den första dosen av studiemedicin. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas
• Humant immunbristvirus (HIV) positiva deltagare kommer inte att vara berättigade om hiv-behandlingsregimen inte har varit stabil på minst 4 veckor eller om det finns avsikt att ändra regimen inom 8 veckor efter inskrivningen, eller om de är allvarligt nedsatt immunförsvar.
• Deltagare med känd hepatit B eller C är inte berättigade
• Deltagare med någon kliniskt signifikant orelaterade systemsjukdom (allvarlig infektiös eller betydande hjärt-, lung-, lever- eller andra organdysfunktioner), som enligt utredarens åsikt skulle störa studieprocedurerna eller resultaten
• Deltagare med andra faktorer som ökar risken för QT-förlängning eller arytmiska händelser (t.ex. hjärtsvikt, hypokalemi, familjehistoria med långt QT-intervallsyndrom) inklusive hjärtsvikt som uppfyller New York Heart Association (NYHA) klass II eller högre exkluderas