Trametinib et Everolimus pour le traitement des patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de gliomes récurrents (PNOC021)

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir un diagnostic histologiquement confirmé d'un LGG (WHO grade I-II) récurrent ou progressif après un traitement antérieur (biologique, chimiothérapie ou radiothérapie) ou doivent avoir un diagnostic histologiquement confirmé d'un gliome de haut grade (HGG) (WHO grade III-VI)

  • Les participants atteints de LGG qui ont subi une intervention chirurgicale seuls ne sont pas éligibles.
  • Les participants atteints de neurofibromatose de type 1 (NF-1) sont éligibles mais doivent disposer de tissus disponibles selon les exigences de l'étude. Le statut de neurofibromatose (NF) sera collecté.
  • Les participants avec des primaires de la moelle épinière ou une maladie disséminée sont éligibles

• Pour l'inscription, des tissus congelés instantanés (150 mg) ou 10 lames non colorées de 10 um fixées au formol et incluses en paraffine (FFPE) pour des tests génomiques complets ou les résultats de tests antérieurs sont requis

  • Si des tests cliniques complets ont déjà été effectués, l'exigence de soumission de tissus peut être levée après discussion et examen des résultats avec les chaires d'étude
• Les participants doivent avoir une maladie évaluable

• Traitement antérieur : les participants doivent avoir reçu un traitement antérieur autre que la chirurgie et doivent s'être complètement remis des effets toxiques aigus de toutes les chimiothérapies, produits biologiques, immunothérapies ou radiothérapies antérieurs avant d'entrer dans cette étude

  • Chimiothérapie myélosuppressive : les participants doivent avoir reçu leur dernière dose de chimiothérapie anticancéreuse myélosuppressive connue au moins trois semaines avant l'inscription à l'étude ou au moins six semaines s'ils avaient reçu de la nitrosourée. Agents biologiques : le participant doit s'être remis de toute toxicité aiguë potentiellement liée à l'agent et avoir reçu sa dernière dose de l'agent biologique >= 7 jours avant l'inscription à l'étude. Pour les agents biologiques qui ont une demi-vie prolongée, au moins trois demi-vies doivent s'être écoulées avant l'enregistrement

    • Les participants peuvent avoir reçu un traitement antérieur avec un inhibiteur de MEK ou de mTOR, mais ne doivent pas avoir développé de toxicité cliniquement significative (grade III ou IV). (Les participants qui ont développé une toxicité de grade III ou IV qui n'a pas été présumée par le médecin traitant comme médicalement significative doivent être discutés avec le président ou le coprésident de l'étude)
  • Traitement par anticorps monoclonaux : les participants doivent avoir reçu leur dernière dose au moins quatre semaines avant l'inscription à l'étude
  • Radiation : les participants doivent avoir : eu leur dernière fraction d'irradiation locale de la tumeur primaire, une irradiation craniospinale (> 24 Gy) ou une irradiation corporelle totale > 12 semaines avant l'inscription ; on rappelle aux investigateurs d'examiner les cas potentiellement éligibles pour confirmer la progression de la maladie et éviter toute confusion avec la pseudo-progression
  • Greffe de moelle osseuse : les participants doivent être : > 6 mois depuis la greffe de moelle osseuse allogénique avant l'inscription ; >= 3 mois depuis la moelle osseuse/cellule souche autologue avant l'enregistrement
  • Corticostéroïdes : les participants qui reçoivent des stéroïdes doivent recevoir une dose stable ou décroissante pendant au moins 1 semaine avant l'inscription.
• Karnofsky >= 50 pour les participants > 16 ans et Lansky >= 50 pour les participants = < 16 ans. Les participants qui sont incapables de marcher à cause de la paralysie, mais qui sont debout dans un fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score de performance
• Nombre absolu de neutrophiles périphériques (ANC) > 1 000/mm^3 (non pris en charge)
• Numération plaquettaire> = 100 000 / mm ^ 3 (transfusion indépendante, définie comme ne recevant pas de transfusions de plaquettes pendant au moins 7 jours avant l'inscription)
• Hémoglobine >= 8 m/dL (peut être pris en charge)
• Ratio international normalisé (INR) =< 1,5

• Clairance de la créatinine ou récepteur du facteur de croissance radio-isotopique (rGFR) >= 70 mL/min/1,73 m^2 ou une créatinine sérique basée sur l'âge/sexe comme suit :

  • 1 à < 2 ans : 0,6 (homme), 0,6 (femme)
  • 2 à < 6 ans : 0,8 (homme), 0,8 (femme)
  • 6 à < 10 ans : 1 (homme), 1 (femme)
  • 10 à < 13 ans : 1,2 (homme), 1,2 (femme)
  • 13 à < 16 ans : 1,5 (homme), 1,4 (femme)
  • >= 16 ans : 1,7 (homme), 1,4 (femme)
• Bilirubine (somme de conjugué + non conjugué) =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge
• Glutamate pyruvate transaminase sérique (SGPT) alanine aminotransférase (ALT) = < 3 x LSN
• Albumine sérique >= 2 g/dL
• Sodium, potassium, calcium et magnésium dans les limites de 1,5 x la limite inférieure institutionnelle de la normale (LLN) ou de la LSN
• Les participants doivent avoir un taux de cholestérol < 350 mg/dL et des triglycérides < 400 mg/dL avant de commencer le traitement. Dans le cas où l'un ou les deux de ceux-ci sont dépassés, le participant ne peut être inclus qu'après l'initiation d'un médicament hypolipidémiant approprié et la documentation du cholestérol < 350 mg/dL et des triglycérides < 400 mg/dl avant le début du traitement
• Les participants souffrant de troubles épileptiques peuvent être inscrits s'ils sont bien contrôlés. Les participants doivent prendre des anticonvulsivants non inducteurs enzymatiques qui ne sont pas exclus du traitement à l'étude
• Les participants présentant des déficits neurologiques doivent avoir des déficits stables pendant au moins 1 semaine avant l'inscription
• Intervalle QT corrigé (QTc) =< 450 ms
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) >= 50 %
• Oxymètre de pouls (Ox) > 93% sur air ambiant

• Hypertension

  • Les participants âgés de 3 à 17 ans doivent avoir une tension artérielle = < 95e centile pour l'âge, la taille et le sexe au moment de l'inscription
  • Les participants âgés de >= 18 ans doivent avoir une tension artérielle < 140/90 mm Hg au moment de l'inscription
• Les participants doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate : les effets du trametinib et de l'évérolimus sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'étude. trametinib et évérolimus. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Un parent/tuteur légal ou un participant doit être en mesure de comprendre et disposé à signer un document écrit de consentement éclairé et d'assentiment, selon les directives de l'établissement.

Critère d'exclusion:

• Participants qui reçoivent tout autre agent expérimental pour le traitement de leur tumeur
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'évérolimus ou au trametinib
• Participants sans tissu disponible d'une chirurgie antérieure. (Si des tests cliniques complets ont déjà été effectués, l'exigence de soumission de tissus peut être levée après discussion et examen des résultats avec les chaires d'étude)

• Le participant reçoit l'un des médicaments suivants dans les 7 jours précédant l'inscription (si les participants nécessitent une (ré)initiation de ces agents après l'inscription et avant le début du traitement, ils ne seront pas éligibles pour initier le traitement de l'étude) :

  • Inducteurs ou inhibiteurs puissants connus du CYP3A4/5, y compris les médicaments anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (EIACD), le pamplemousse, les hybrides de pamplemousse, les pomelos, les caramboles et les oranges de Séville
  • Substrats du CYP3A4/5 à index thérapeutique étroit
  • Préparations/médicaments à base de plantes (à l'exception des vitamines), y compris, mais sans s'y limiter : le millepertuis, le kava, l'éphédra (ma huang), le gingko biloba, la déhydroépiandrostérone (DHEA), le yohimbe, le palmier nain, l'actée à grappes noires et le ginseng. Les participants doivent cesser d'utiliser tous les médicaments à base de plantes au moins 7 jours avant l'inscription
  • Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le participant et/ou le parent ou tuteur légal seront informés du risque d'interactions avec d'autres agents et de ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le participant envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes

• Femmes en âge de procréer qui sont enceintes ou qui allaitent

  • Les participantes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 72 heures suivant l'inscription ET dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire
• Les participants séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ne seront pas éligibles si le régime de traitement du VIH n'a pas été stable pendant au moins 4 semaines ou s'il est prévu de modifier le régime dans les 8 semaines suivant l'inscription, ou s'ils sont gravement immunodéprimés
• Les participants ayant une hépatite B ou C connue ne sont pas éligibles
• - Participants atteints de toute maladie systémique non liée cliniquement significative (maladie infectieuse grave ou significative cardiaque, pulmonaire, hépatique ou autre dysfonctionnement d'organe), qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec les procédures ou les résultats de l'étude
• Les participants présentant d'autres facteurs qui augmentent le risque d'allongement de l'intervalle QT ou d'événements arythmiques (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome de l'intervalle QT long), y compris une insuffisance cardiaque conforme à la classe II ou supérieure de la New York Heart Association (NYHA) sont exclus.