Quimioterapia e atezolizumabe para pacientes com câncer de pulmão de pequenas células (CPPC) em estágio extenso com metástases cerebrais assintomáticas e não tratadas

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito e autorização HIPAA para liberação de informações pessoais de saúde antes do registro. NOTA: A autorização HIPAA pode ser incluída no consentimento informado ou obtida separadamente.
2. Idade ≥ 18 anos com capacidade e vontade de fornecer consentimento informado.
3. Status de desempenho ECOG de 0-2.
4. Confirmação histológica de Câncer de Pulmão de Pequenas Células - Estágio Extensivo (SCLC) por Veterans Administration Lung Study Group (VALG).
5. Pelo menos uma metástase cerebral assintomática não tratada mensurável por RECIST 1.1 que não tenha sido previamente irradiada.
6. Sem tratamento prévio para doença metastática. EXCEÇÃO: Um único ciclo de quimioterapia (platina/etoposido) com ou sem atezolizumabe é permitido dentro de 30 dias antes da inscrição.
7. Sem tratamento por pelo menos 6 meses desde a última quimioterapia/radioterapia, entre os tratados (com intenção curativa) com quimioterapia/radioterapia prévia para SCLC em estágio limitado.
8. Qualquer tratamento anterior contra o câncer deve ser concluído pelo menos 6 meses antes do registro e o indivíduo deve ter se recuperado de todos os efeitos tóxicos agudos reversíveis do regime (exceto alopecia) para Grau ≤ 1 ou linha de base. NOTA: um único ciclo de quimioterapia (platina/etoposido) com ou sem atezolizumabe é permitido dentro de 30 dias antes da inscrição. NOTA: Radiação extracraniana é permitida.
9. Um diagnóstico concomitante de uma malignidade separada é permitido se clinicamente estável e não requer terapia direcionada ao tumor.

10. Demonstrar função de órgão adequada, conforme definido na tabela abaixo

    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 K/mm3 sem GCSF
    • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL (sem transfusão)
    • Contagem de linfócitos: ≥ 500/µL
    • Contagem de plaquetas: ≥ 100.000/µL sem transfusão
    • Depuração de creatinina calculada ≥ 50 cc/min OU Cr sérica < 1,5 x LSN institucional
    • Bilirrubina ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN)
    • Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2 × LSN sem metástase hepática ≤ 5 × LSN com metástase hepática
    • Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2 × LSN sem metástase hepática ≤ 5 × LSN com metástase hepática
11. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 3 dias (72 horas) antes da inscrição. NOTA: As mulheres são consideradas com potencial para engravidar, a menos que sejam cirurgicamente estéreis (submetidas a uma histerectomia ou ooforectomia bilateral) ou estejam naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos.
12. Mulheres com potencial para engravidar e homens devem estar dispostos a se abster de atividades heterossexuais ou usar 2 formas de métodos contraceptivos eficazes, incluindo pelo menos um método com falha < 1% ao ano, desde o momento do consentimento informado até 150 dias ( 5 meses) após a descontinuação do tratamento.
13. Teste de antígeno de superfície de hepatite B negativo (HBsAg), teste de anticorpo central total de hepatite B negativo (HBcAb) ou teste de HBcAb total positivo seguido de teste de DNA do vírus da hepatite B (HBV) negativo. O teste de HBV DNA será realizado apenas para pacientes que tenham um teste de HBcAb total positivo. O teste é necessário na triagem apenas se os resultados não forem conhecidos.
14. Teste de anticorpos do vírus da hepatite C (HCV) negativo ou teste de anticorpos do HCV positivo seguido de teste de RNA do HCV negativo. O teste de HCV RNA será realizado apenas para pacientes que tenham um teste de anticorpo HCV positivo. Um teste de RNA do VHC positivo é suficiente para diagnosticar a infecção ativa do VHC na ausência de um teste de anticorpos do VHC.
15. Conforme determinado pelo médico responsável pela inscrição ou designado pelo protocolo, a capacidade do sujeito de entender e cumprir os procedimentos do estudo.

Critério de exclusão:

1. Conhecidas metástases ativas do SNC que são sintomáticas. As metástases do SNC são consideradas assintomáticas se o paciente não necessitar de altas doses ou aumento de corticosteroides ou terapia anticonvulsivante. A dose de esteróide deve ser equivalente a 2 mg de dexametasona ou menos diariamente.

   • O uso prévio de esteróides como parte de um regime antiemético com quimioterapia é permitido.
   • Os pacientes devem estar em uma dose estável de corticosteroide. Sem redução ou diminuição da dose dentro de 7 dias após a inscrição.
2. Doença leptomeníngea. Metástases discretas com base na dura-máter serão permitidas sem evidência de doença leptomeníngea.
3. Radioterapia dentro de 14 dias antes do Dia 1 do Dia 1 do Ciclo 1. OBSERVAÇÃO: A radiação extracraniana é permitida.
4. Hipercalcemia não controlada ou sintomática (cálcio ionizado > 1,5 mmol/L, cálcio > 12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido > LSN)
5. Condições autoimunes conhecidas que requerem terapia de supressão imunológica sistêmica diferente de prednisona < 10 mg por dia (ou equivalente).
6. História de pneumonite intersticial de qualquer causa.
7. Condições médicas graves e/ou não controladas simultâneas que podem comprometer a participação no estudo conforme avaliado pelo investigador do centro.
8. Doença infecciosa ativa atual que requer antibióticos sistêmicos, tratamento antifúngico ou antiviral no ciclo 1, dia 1. Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenção de infecção do trato urinário ou doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis. NOTA: Indivíduos com tuberculose ativa NÃO são elegíveis.
9. Uso atual de medicamentos especificados pelo protocolo como proibidos para administração em combinação com os medicamentos do estudo. Isso inclui pacientes com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteroides (>10 mg diários equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias antes do Ciclo 1 Dia 1. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de reposição adrenal >10 mg diários equivalentes de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa. Os pacientes que estão recebendo denosumabe antes da inscrição devem estar dispostos e elegíveis para receber um bisfosfonato.
10. História de infarto do miocárdio, classe II da NYHA ou insuficiência cardíaca congestiva maior, ou angina instável, stent cardíaco ou outro vascular, angioplastia ou cirurgia dentro de 6 meses antes da inscrição no estudo.
11. História conhecida de soropositividade para HIV ou conhecida síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS), teste não necessário na triagem.
12. Requisito de anticoagulação contínua com heparina, heparina de baixo peso molecular ou outro anticoagulante oral (coumadin, DOAC).
13. Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou com mais frequência). NOTA: São permitidos pacientes com cateteres permanentes (por exemplo, PleurX®).
14. História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão.
15. Hipersensibilidade ou alergia conhecida a biofármacos produzidos em células de ovário de hamster chinês ou qualquer componente da formulação de atezolizumabe.
16. História de reações alérgicas à carboplatina ou etoposido.
17. Intolerância ao atezolizumabe ou outro(s) medicamento(s) do eixo PD-1/PD-L1, ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de ponto de controle imunológico, incluindo terapia anterior com vacinas antitumorais ou outros imunoestimulantes agentes antitumorais.

18. Ativo ou histórico de doença autoimune ou deficiência imunológica, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré ou esclerose múltipla, com seguintes exceções:

    • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune que estão em uso de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para o estudo.
    • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em um regime de insulina são elegíveis para o estudo.

    • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo desde que todas as seguintes condições sejam atendidas:

      • A erupção deve cobrir < 10% da área de superfície corporal
      • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência
      • Não houve ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente que requerem psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina
19. Tratamento com uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o tratamento com atezolizumabe ou dentro de 5 meses após a dose final de atezolizumabe.
20. Grávida ou lactante (NOTA: o leite materno não pode ser armazenado para uso futuro enquanto a mãe estiver sendo tratada no estudo).
21. Tratamento com qualquer medicamento experimental dentro de 28 dias antes do Ciclo 1 Dia 1.