Химиотерапия и атезолизумаб у пациентов с распространенной стадией мелкоклеточного рака легкого (МРЛ) с нелеченными бессимптомными метастазами в головной мозг

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие и разрешение HIPAA на раскрытие личной медицинской информации до регистрации. ПРИМЕЧАНИЕ. Разрешение HIPAA может быть включено в информированное согласие или получено отдельно.
2. Возраст ≥ 18 лет с возможностью и желанием дать информированное согласие.
3. Статус производительности ECOG 0-2.
4. Гистологическое подтверждение распространенной стадии мелкоклеточного рака легкого (SCLC) по данным Группы изучения легких при управлении ветеранами (VALG).
5. По крайней мере один нелеченый бессимптомный метастаз в головной мозг, который можно измерить с помощью RECIST 1.1, который ранее не подвергался облучению.
6. Отсутствие предшествующего лечения метастатического заболевания. ИСКЛЮЧЕНИЕ: Один цикл химиотерапии (платина/этопозид) с атезолизумабом или без него разрешен в течение 30 дней до включения в исследование.
7. Отсутствие лечения в течение как минимум 6 месяцев после последней химио-/лучевой терапии среди тех, кто лечился (с целью излечения) предшествующей химио-/лучевой терапией по поводу ограниченной стадии МРЛ.
8. Любое предшествующее лечение рака должно быть завершено не менее чем за 6 месяцев до регистрации, и субъект должен выздороветь от всех обратимых острых токсических эффектов режима (кроме алопеции) до степени ≤ 1 или исходного уровня. ПРИМЕЧАНИЕ: один цикл химиотерапии (платина/этопозид) с атезолизумабом или без него разрешен в течение 30 дней до включения в исследование. ПРИМЕЧАНИЕ. Допускается экстракраниальное облучение.
9. Допускается одновременный диагноз отдельного злокачественного новообразования, если оно клинически стабильно и не требует противоопухолевой терапии.

10. Демонстрировать адекватную функцию органа, как определено в таблице ниже

    • Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1,5 тыс./мм3 без GCSF
    • Гемоглобин (Hgb) ≥ 9 г/дл (без переливания)
    • Количество лимфоцитов: ≥ 500/мкл
    • Количество тромбоцитов: ≥ 100 000/мкл без переливания
    • Расчетный клиренс креатинина ≥ 50 см3/мин ИЛИ сывороточный Cr < 1,5 x ВГН учреждения
    • Билирубин ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН)
    • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2 × ВГН без метастазов в печени ≤ 5 × ВГН с метастазами в печени
    • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2 × ВГН без метастазов в печени ≤ 5 × ВГН с метастазами в печени
11. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 3 дней (72 часов) до зачисления. ПРИМЕЧАНИЕ. Женщины считаются способными к деторождению, если они не стерильны хирургическим путем (перенесли гистерэктомию или двустороннюю овариэктомию) или не находятся в постменопаузе естественным образом в течение как минимум 12 месяцев подряд.
12. Женщины детородного возраста и мужчины должны быть готовы воздерживаться от гетеросексуальной активности или использовать 2 формы эффективных методов контрацепции, включая по крайней мере один метод с неэффективностью < 1% в год, с момента получения информированного согласия до 150 дней ( 5 месяцев) после прекращения лечения.
13. Отрицательный тест на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg), отрицательный тест на общее ядро ​​антител к гепатиту В (HBcAb) или положительный общий тест на HBcAb с последующим отрицательным тестом на ДНК вируса гепатита В (HBV). Тест на ДНК HBV будет проводиться только для пациентов с положительным общим тестом на HBcAb. Тестирование требуется при скрининге только в том случае, если результаты неизвестны.
14. Отрицательный тест на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) или положительный тест на антитела к ВГС с последующим отрицательным тестом на РНК ВГС. Тест на РНК ВГС будет проводиться только для пациентов с положительным тестом на антитела к ВГС. Положительного теста на РНК ВГС достаточно для диагностики активной инфекции ВГС при отсутствии теста на антитела к ВГС.
15. Способность субъекта понимать и соблюдать процедуры исследования, определяемые лечащим врачом или ответственным за протокол.

Критерий исключения:

1. Известные активные метастазы в ЦНС, которые являются симптоматическими. Метастазы в ЦНС считаются бессимптомными, если пациенту не требуются высокие дозы кортикостероидов или противосудорожная терапия. Доза стероидов должна быть эквивалентна 2 мг дексаметазона или меньше в день.

   • Разрешается предварительное использование стероидов в составе противорвотного режима с химиотерапией.
   • Пациенты должны получать стабильную дозу кортикостероидов. Нет постепенного снижения или снижения дозы в течение 7 дней после зачисления.
2. Лептоменингиальная болезнь. Дискретные метастазы в твердой мозговой оболочке будут разрешены без признаков лептоменингеального заболевания.
3. Лучевая терапия в течение 14 дней до 1-го дня цикла 1. День 1. ПРИМЕЧАНИЕ. Допускается экстракраниальное облучение.
4. Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия (ионизированный кальций > 1,5 ммоль/л, кальций > 12 мг/дл или скорректированный кальций в сыворотке > ВГН)
5. Известные аутоиммунные состояния, требующие системной иммуносупрессивной терапии, кроме преднизолона < 10 мг в день (или эквивалента).
6. В анамнезе интерстициальный пневмонит любой этиологии.
7. Сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые медицинские состояния, которые могут поставить под угрозу участие в исследовании по оценке исследователя на месте.
8. Текущее активное инфекционное заболевание, требующее системных антибиотиков, противогрибкового или противовирусного лечения в 1-й день цикла 1. Пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для профилактики инфекции мочевыводящих путей или хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие. ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты с активным туберкулезом НЕ подходят.
9. Текущее применение лекарственных средств, указанных в протоколе как запрещенных к приему в комбинации с исследуемыми препаратами. Сюда входят пациенты с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалентов преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней до цикла 1. День 1. Разрешены ингаляционные или местные стероиды и дозы для заместительной терапии надпочечников > 10 мг эквивалентов преднизолона в день. при отсутствии активного аутоиммунного заболевания. Пациенты, получающие деносумаб до включения в исследование, должны иметь желание и право на получение вместо него бисфосфонатов.
10. Инфаркт миокарда в анамнезе, застойная сердечная недостаточность класса II или выше по NYHA или нестабильная стенокардия, стентирование сердца или других сосудов, ангиопластика или хирургическое вмешательство в течение 6 месяцев до включения в исследование.
11. Известная серопозитивность к ВИЧ или синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) в анамнезе. Тестирование при скрининге не требуется.
12. Необходимость постоянной антикоагулянтной терапии гепарином, низкомолекулярным гепарином или другим пероральным антикоагулянтом (кумадин, ПОАК).
13. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур (один раз в месяц или чаще). ПРИМЕЧАНИЕ. Допускаются пациенты с постоянными катетерами (например, PleurX®).
14. Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе.
15. Известная гиперчувствительность или аллергия на биофармацевтические препараты, полученные из клеток яичников китайского хомячка, или на любой компонент препарата атезолизумаб.
16. Аллергические реакции на карбоплатин или этопозид в анамнезе.
17. Непереносимость атезолизумаба или другого препарата(ов) оси PD-1/PD-L1, или любого другого антитела или препарата, специфически нацеленного на костимуляцию Т-клеток или пути иммунных контрольных точек, включая предшествующую терапию противоопухолевыми вакцинами или другими иммуностимулирующими средствами. противоопухолевые средства.

18. Наличие или наличие в анамнезе аутоиммунного заболевания или иммунодефицита, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре или рассеянный склероз с следующие исключения:

    • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие заместительную гормональную терапию щитовидной железы, имеют право на участие в исследовании.
    • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на инсулинотерапии, имеют право на участие в исследовании.

    • Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий:

      • Сыпь должна покрывать < 10% поверхности тела.
      • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности.
      • Острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина, не наблюдалось.
19. Лечение живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидаемая потребность в такой вакцине во время лечения атезолизумабом или в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба.
20. Беременные или кормящие грудью (ПРИМЕЧАНИЕ: грудное молоко нельзя хранить для использования в будущем, пока мать проходит лечение в рамках исследования).
21. Лечение любым исследуемым препаратом в течение 28 дней до цикла 1. День 1.