Chemioterapia e atezolizumab per pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) in stadio esteso con metastasi cerebrali asintomatiche non trattate

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto e autorizzazione HIPAA per il rilascio di informazioni sanitarie personali prima della registrazione. NOTA: L'autorizzazione HIPAA può essere inclusa nel consenso informato o ottenuta separatamente.
2. Età ≥ 18 anni con capacità e disponibilità a fornire il consenso informato.
3. Stato delle prestazioni ECOG di 0-2.
4. Conferma istologica di Small Cell Lung Cancer- Extensive Stage (SCLC) per Veterans Administration Lung Study Group (VALG).
5. Almeno una metastasi cerebrale asintomatica non trattata misurabile con RECIST 1.1 che non sia stata precedentemente irradiata.
6. Nessun trattamento precedente per la malattia metastatica. ECCEZIONE: è consentito un singolo ciclo di chemioterapia (platino/etoposide) con o senza atezolizumab entro 30 giorni prima dell'arruolamento.
7. Libero da trattamento per almeno 6 mesi dall'ultima chemio/radioterapia, tra quelli trattati (con intento curativo) con precedente chemio/radioterapia per SCLC in stadio limitato.
8. Qualsiasi trattamento antitumorale precedente deve essere completato almeno 6 mesi prima della registrazione e il soggetto deve essersi ripreso da tutti gli effetti tossici acuti reversibili del regime (diversi dall'alopecia) al Grado ≤ 1 o al basale. NOTA: è consentito un singolo ciclo di chemioterapia (platino/etoposide) con o senza atezolizumab entro 30 giorni prima dell'arruolamento. NOTA: è consentita la radiazione extracranica.
9. Una diagnosi concomitante di un tumore maligno separato è consentita se clinicamente stabile e non richiede una terapia mirata al tumore.

10. Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi come definito nella tabella sottostante

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5K/mm3 senza GCSF
    • Emoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL (senza trasfusione)
    • Conta linfocitaria: ≥ 500/µL
    • Conta piastrinica: ≥ 100.000/µL senza trasfusione
    • Clearance della creatinina calcolata ≥ 50 cc/min OPPURE Cr sierica < 1,5 x ULN istituzionale
    • Bilirubina ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN)
    • Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2 × ULN senza metastasi epatiche ≤ 5 × ULN con metastasi epatiche
    • Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2 × ULN senza metastasi epatiche ≤ 5 × ULN con metastasi epatiche
11. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 3 giorni (72 ore) prima dell'arruolamento. NOTA: le donne sono considerate potenzialmente fertili a meno che non siano chirurgicamente sterili (sottoposte a isterectomia o ovariectomia bilaterale) o siano naturalmente in postmenopausa da almeno 12 mesi consecutivi.
12. Le femmine in età fertile e i maschi devono essere disposti ad astenersi dall'attività eterosessuale o ad utilizzare 2 forme di metodi contraccettivi efficaci, incluso almeno un metodo con un fallimento < 1% all'anno, dal momento del consenso informato fino a 150 giorni ( 5 mesi) dopo l'interruzione del trattamento.
13. Test negativo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), test negativo per l'anticorpo centrale dell'epatite B (HBcAb) o test positivo per l'HBcAb totale seguito da un test del DNA del virus dell'epatite B (HBV) negativo. Il test HBV DNA verrà eseguito solo per i pazienti che hanno un test HBcAb totale positivo. Test richiesti allo screening solo se i risultati non sono noti.
14. Test anticorpale del virus dell'epatite C (HCV) negativo o positivo al test anticorpale HCV seguito da un test negativo dell'RNA dell'HCV. Il test dell'RNA dell'HCV verrà eseguito solo per i pazienti che hanno un test anticorpale HCV positivo. Un test HCV RNA positivo è sufficiente per diagnosticare un'infezione attiva da HCV in assenza di un test anticorpale HCV.
15. Come determinato dal medico arruolante o dal designato del protocollo, capacità del soggetto di comprendere e rispettare le procedure dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Metastasi attive note del SNC che sono sintomatiche. Le metastasi del sistema nervoso centrale sono considerate asintomatiche se il paziente non necessita di dosi elevate o di un'escalation di corticosteroidi o di terapia anticonvulsivante. La dose di steroidi deve essere equivalente a 2 mg di desametasone o meno al giorno.

   • È consentito l'uso precedente di steroidi come parte di un regime antiemetico con chemioterapia.
   • I pazienti devono assumere una dose stabile di corticosteroidi. Nessuna riduzione graduale o diminuzione della dose entro 7 giorni dall'arruolamento.
2. Malattia leptomeningea. Saranno consentite metastasi discrete a base durale senza evidenza di malattia leptomeningea.
3. Radioterapia entro 14 giorni prima del giorno 1 del ciclo 1 giorno 1. NOTA: è consentita la radiazione extracranica.
4. Ipercalcemia incontrollata o sintomatica (calcio ionizzato > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sierico corretto > ULN)
5. Condizioni autoimmuni note che richiedono una terapia di soppressione immunitaria sistemica diversa dal prednisone <10 mg al giorno (o equivalente).
6. Storia di polmonite interstiziale da qualsiasi causa.
7. Condizioni mediche concomitanti gravi e/o incontrollate che possono compromettere la partecipazione allo studio come valutato dal ricercatore del sito.
8. Malattia infettiva attiva in corso che richiede antibiotici sistemici, trattamento antimicotico o antivirale al giorno 1 del ciclo 1. I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per la prevenzione dell'infezione del tratto urinario o della broncopneumopatia cronica ostruttiva) sono idonei. NOTA: i soggetti con tubercolosi attiva NON sono idonei.
9. Uso corrente di farmaci specificati dal protocollo come vietati per la somministrazione in combinazione con i farmaci in studio. Ciò include i pazienti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (equivalenti di prednisone > 10 mg al giorno) o altri farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1. Sono consentiti steroidi per via inalatoria o topica e dosi sostitutive di prednisone > 10 mg al giorno equivalenti di prednisone in assenza di malattia autoimmune attiva. I pazienti che ricevono denosumab prima dell'arruolamento devono essere disposti e idonei a ricevere invece un bifosfonato.
10. - Storia di infarto del miocardio, insufficienza cardiaca congestizia di classe NYHA II o superiore, o angina instabile, stent cardiaco o di altro tipo vascolare, angioplastica o intervento chirurgico entro 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio.
11. Storia nota di sieropositività da HIV o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS), Test non richiesto allo screening.
12. Necessità di terapia anticoagulante in corso con eparina, eparina a basso peso molecolare o altri anticoagulanti orali (coumadin, DOAC).
13. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente). NOTA: sono ammessi pazienti con cateteri permanenti (ad es. PleurX®).
14. Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione.
15. Ipersensibilità o allergia nota ai biofarmaci prodotti nelle cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab.
16. Storia di reazioni allergiche al carboplatino o all'etoposide.
17. Intolleranza all'atezolizumab o ad altri farmaci dell'asse PD-1/PD-L1, o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o alle vie del checkpoint immunitario, inclusa una precedente terapia con vaccini antitumorali o altri immunostimolanti agenti antitumorali.

18. Malattia autoimmune o deficienza immunitaria attiva o pregressa, incluse, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré o sclerosi multipla, con seguenti eccezioni:

    • I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che sono in terapia con ormone sostitutivo della tiroide sono eleggibili per lo studio.
    • I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico sono eleggibili per lo studio.

    • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

      • L'eruzione cutanea deve coprire < 10% della superficie corporea
      • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza
      • Non si sono verificate esacerbazioni acute della condizione di base che richiedevano psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina
19. Trattamento con un vaccino vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio o previsione della necessità di tale vaccino durante il trattamento con atezolizumab o entro 5 mesi dopo la dose finale di atezolizumab.
20. Gravidanza o allattamento (NOTA: il latte materno non può essere conservato per un uso futuro mentre la madre è in cura durante lo studio).
21. Trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale entro 28 giorni prima del Ciclo 1 Giorno 1.