Segurança e tolerabilidade de doses ascendentes únicas e múltiplas de GATE-101 em voluntários humanos normais

Critério de inclusão:

1. Indivíduos do sexo masculino e feminino voluntários normais e saudáveis
2. De 18 a 40 anos

3. Para as mulheres, os indivíduos devem atender a um dos seguintes:

   • Cirurgicamente estéril ou com pelo menos 2 anos de menopausa, confirmado pelo hormônio folículo estimulante (FSH) na consulta de triagem, ou,
   • Se tiver potencial para engravidar, o sujeito deve usar um método aceitável de controle de natalidade desde a data da triagem até pelo menos 30 dias após a última dose do medicamento do estudo. Deve ter um teste de gravidez de sangue ou urina negativo documentado dentro de 24 horas antes da dosagem. Se relatado estéril ou pós-menopausa, será confirmado por FSH.

4. Para indivíduos do sexo masculino, deve atender a um dos seguintes:

   • Cirurgicamente estéril
   • Se não for cirurgicamente estéril, use uma forma aceitável de contracepção (preservativo) desde o momento da randomização até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo. Indivíduos do sexo masculino são fortemente aconselhados a informar as parceiras sobre a necessidade de usar um controle de natalidade altamente eficaz durante esse período.
5. Índice de massa corporal (IMC) < 30
6. Valores laboratoriais clínicos <2 vezes o limite superior do normal (ULN) ou considerados não clinicamente significativos pelo investigador.
7. Capacidade de entender os requisitos do estudo, fornecer consentimento informado por escrito, cumprir as restrições do estudo e concordar em retornar para as avaliações necessárias.

Critério de exclusão:

1. Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), ou hepatite ou outra doença infecciosa em curso
2. Evidência de abuso de álcool (mais de 4 unidades de álcool na maioria dos dias; 1 unidade = 1/2 litro de cerveja, 1 copo de vinho ou 1 onça de destilado). O consumo de álcool deve ser evitado por pelo menos 24 horas antes da consulta inicial/dosagem. Um bafômetro de álcool positivo na triagem e na visita inicial
3. Abuso atual de substâncias ilícitas, usando a definição do Manual Diagnóstico e Estatístico (DSM) V de transtorno por uso de substâncias.
4. Fumante atual de cigarro/tabaco ou uso de outros produtos de tabaco ou nicotina, incluindo cigarros eletrônicos ou vaping (se anteriormente fumante, não deve ter fumado por pelo menos um ano antes de se inscrever neste estudo). O não-fumante será confirmado pelo teste de cotinina.
5. Atualmente grávida, planejando engravidar durante o estudo ou lactante
6. Função renal prejudicada (TFG < 90 ml/min)
7. Pressão arterial sistólica elevada (> 130 mmHg) ou pressão arterial diastólica (> 80 mmHg) e/ou QTc aumentado (>450 mseg para homens ou >470 mseg para mulheres) ou fatores de risco adicionais para Torsades de Pointes, incluindo insuficiência cardíaca, hipocalemia, história familiar de síndrome do QT longo
8. Diabetes tipo I ou tipo II
9. Malignidade nos últimos 5 anos, com exceção de carcinoma basocelular ou espinocelular não metastático da pele ou carcinoma localizado in situ do colo do útero
10. Atualmente tomando prescrição (exceto conforme listado na Seção 7.4.1) ou medicamentos de venda livre, incluindo terapias com ervas, dentro de 14 dias após a inscrição no estudo.
11. História de alergia ou sensibilidade ou intolerância a ligantes NMDAR, incluindo cetamina, dextrometorfano, memantina, metadona, dextropropoxifeno ou cetobemidona
12. Recebeu outro medicamento ou dispositivo experimental dentro de 30 dias após a inscrição neste estudo
13. Já participou deste estudo
14. Doença psiquiátrica, incluindo depressão maior, transtorno bipolar, ansiedade ou esquizofrenia, ou outra condição médica que, na opinião do investigador, interferiria na avaliação da segurança do medicamento em estudo
15. Para indivíduos nos Grupos de cateter lombar (6 e 7) com histórico de sangramento excessivo após procedimentos invasivos ou cirurgia ou coagulação conhecida ou anormalidade plaquetária, ou tomou qualquer anticoagulante ou medicamento que afete a função plaquetária, como aspirina, anti-inflamatórios não esteróides medicamentos, corticosteroides (exceto tópicos) ou varfarina nos 7 dias anteriores à inscrição, ou tem alergia conhecida a qualquer agente anestésico que possa ser usado para a punção lombar.
16. Para indivíduos nos Grupos de cateter lombar (6 e 7) com histórico de infecção que exigiu antibióticos IV nos 45 dias ou antibióticos orais nos 30 dias anteriores à inscrição e, no momento da admissão clínica, estar febril ou apresentar sinais/sintomas consistente com uma infecção.
17. Para indivíduos nos Grupos de cateteres lombares (6 e 7) tem uma história ou evidência de exame físico de uma anormalidade da coluna lombar que pode impedir a colocação de um cateter espinhal, presença de dispositivos de derivação intraespinal (por exemplo, shunt ventriculoperitoneal) ou história de pressão intracraniana elevada, hidrocefalia de pressão normal ou outra condição neurológica que, na opinião do investigador, impeça a participação segura no estudo.
18. Na opinião do investigador, o monitor de segurança ou o monitor de estudo do patrocinador tem um histórico de insuficiência renal ou hepática grave, doença hepática ativa grave ou outra condição médica clinicamente significativa que pode impedir a participação segura no estudo.